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議題資料
Feature: Will Antibodies Finally Put an End to Migraines?
單株抗體將終結偏頭痛?
出版年 2016/01
期刊(卷期頁碼) Science,
出版機構 Science
連結網址 http://news.sciencemag.org/brain-behavior/2016/01/feature-will-antibodies-finally-put-end-migraines
新聞摘要 As long as she can remember, 53-year-old Rosa Sundquist has tallied the number of days per month when her head explodes with pain. The migraines started in childhood and have gotten worse as she’s gro(詳全文)
摘要 降鈣素基因相關胜肽(以下簡稱CGRP,Calcitonin gene-related peptide)發現於1983-1985年間,是一個強力的血管舒張因子。瑞典神經學家Lars Edvinsson深入研究CGRP與偏頭痛的關係,發現CGRP可以驅動偏頭痛的初期症狀,從至急診就醫的偏頭痛患者頸靜脈中(偏頭痛急性發作期),測到CGRP的大量存在,證明CGRP於疼痛過程中釋放出來。由此致病機轉發現,如果抑制CGRP,即可預防或減少偏頭痛發作,但是若要只針對CGRP作用,且不會干擾其他物質並不容易,有幾家藥廠研發出與GCRP接受器結合的單株抗體,當藥物與接受器結合,即可阻斷CGRP的活化作用,達到治療效果。

早在西元第五世紀,希臘醫師希波克拉底即對偏頭痛給予詳細的描述,他也將此病命名為偏頭痛,並沿用至今,但是偏頭痛並不僅僅發生於單側,許多患者在另外一側也會發生。偏頭痛的病因可能是由環境因素與遺傳因素綜合作用,尚未確知偏頭痛發作的原因,目前醫學研究認為,偏頭痛開始於刺激腦膜上血管,引發炎症反應,再由血管旁的三叉神經末端,經由三叉神經路徑傳到腦幹、視丘到大腦皮質,引起一連串的疼痛反應。早期研究一直認為,偏頭痛的起源是血管的問題,最新研究發現,神經因素更為重要,因而掀起對一系列神經傳導物質的研究,其中也包括CGFR。偏頭痛發作通常持續好幾個小時,有些發作甚至可能持續好幾天,國際頭痛協會定義偏頭痛發作時間為四到七十二小時,小朋友發作時間較短,最新定義是一到七十二小時。

目前已經上市可治療急性偏頭痛藥物包括以下幾大類:止痛藥、酒石酸麥角鹼類藥物、翠普登類藥物(Triptans)、肉毒桿菌素注射。長期預防可使用乙型阻斷劑 (β-blockers)、鈣離子阻斷劑、抗抑鬱劑、兩種抗癲癇藥物(Depakine and Topamax)。

在2000年初期,醫學界確認CGRP與偏頭痛的關係,德國藥廠百靈佳殷格翰公司率先研發出bibn4096bs小分子,阻斷CGRP接受器,雖然具有療效但副作用太大。其後默克藥廠(MSD)也研發出阻斷CGRP接受器的小分子,但因肝毒性過大而停止臨床試驗,但這兩個藥物的研發確認了CGRP接受器的療效,讓後繼的研發者更有信心依此作用機轉開發治療偏頭痛藥物。

Rinat公司的科學家Jaume Pons改以單株抗體作為CGRP接受器阻斷劑,抗體不但具有專一性,且在體內穩定度也比較高,需要克服的困難在於抗體的分子比較大,可能無法穿透血腦障壁BBB達到腦部作用部位,但Pons發現解決辦法,研發出單株抗體並進入臨床試驗,由Teva公司進行臨床試驗,命名為TEV-48125(註一)。創投公司venBio於2013年買下TEV-48125的專利,同時成立Labrys Biologics公司,重新開始TEV-48125的臨床試驗,在2014年, Teva購併了Labrys,所以TEV-48125又回到Teva手上。目前正在進行偏頭痛抗體藥物研究的公司包括:Alder藥廠(註二)、禮來藥廠(註三)與安進藥廠(Amgen) (註四),皆已進入或第三期臨床試驗,在第二期臨床試驗中顯示良好的療效。

但是仍有科學家抱持保守看法,認為CGRP可以擴張動脈,同時維持心臟跟腦部之血流充足,是人體生理作用的基本步驟,一旦任意阻斷,很有可能發生中風或心肌梗塞情形,尤其目前藥物的使用經驗只有六個月左右,無法了解長期使用安全性,因此未來FDA在核准此藥物上市時,一定會特別注意安全性資料。

以下資料來源為ClinicalTrials.gov
註一:TEV-48125預計於2016年3月開始第三期臨床試驗,研究TEV-48125作為偏頭痛預防性治療的療效與安全性。
註二:Alder藥廠所研發的藥物為ALD403,於2015年九月開始第三期臨床試驗,研究ALD403對於頻繁發作偏頭痛患者的預防性治療之療效與安全性。
註三:禮來藥廠所研發的藥物為LY2951742,於2015年十一月開始第三期臨床試驗,試驗名稱為EVOLVE,研究LY2951742對於偏頭痛患者的預防性治療之療效與安全性。
註四:安進藥廠(Amgen)所研發的藥物為AMG334,於2015年六月開始第三期臨床試驗,試驗名稱為ARISE,研究AMG334對於偏頭痛患者的預防性治療之療效與安全性。安進藥廠同時研發AMG334治療更年期婦女熱潮紅之療效,目前進行至第一期臨床試驗。
摘要撰稿 鄭琇君
語文 English