一、胞泌體介紹與藥物遞送優勢

胞泌體(exosome)為具潛力之藥物運送載體。胞泌體是細胞釋放到細胞外的微小囊泡(extracellular vesicles)，直徑約30至100奈米，囊泡內能攜帶核酸、蛋白質、醣類等多種訊號因子，為人體細胞間訊號傳遞的重要媒介，以調控細胞生理機制。
相較於其他藥物遞送載體，如脂質奈米顆粒(lipid nanoparticles, LNP)，胞泌體具備許多優勢：胞泌體表面具有獨特的配體(ligand)或受體(receptor)，除了能作為生物標誌物以外，亦能專一性地瞄準特定組織或細胞，使藥物能更精準地於目標中釋放；同時，胞泌體安全性與穩定性高，能保護藥物，增加其於體內作用的時間；另外，胞泌體能夠攜帶藥物穿過血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)抵達腦部，有助於神經退化性疾病的治療。

二、胞泌體載體類型

目前可作為藥物載體之胞泌體有以下數種主要類型 : 

1. 間質幹細胞衍生胞泌體(Mesenchymal stem cell-derived exosomes, MSCEXs)
間質幹細胞(Mesenchymal stem cell, MSC)有較高的胞泌體分泌表現，並且易於粹取與分離，能提供較低的量產成本。該技術可應用於再生醫學療法以及mRNA藥物遞送。主要參與者有：Creative Medical Technology、Stem Cell Medicine、ZenBio等。

2. 乳源胞泌體(Milk-derived exosomes, MEXs)
相較於其他胞泌體藥物需以注射的方式給藥，萃取自牛乳中的MEXs具備口服給藥之潛力。MEXs為新興研究領域，目前已初步被證明能用於化療藥物(如紫杉醇)或心臟病藥物等療法。主要參與者有：PureTech、Roche、The Tiny Cargo等。

3. 免疫細胞衍生胞泌體(Immune cell-derived exosomes, IEXs)
IEXs具備逃脫免疫系統之能力，能待在體內循環系統更長時間。巨噬細胞(macrophage)、單核細胞(monocyte)、樹突狀細胞(dendritic cells)等免疫細胞常被用來大量生產胞泌體，以治療慢性病或癌症。目前由樹突細胞製造的胞泌體已透過臨床實驗證實其安全性，未來預計能開發出能取代脂質奈米顆粒的RNA藥物載體。主要參與者有：Exogenus Therapeutics、Anjarium Biosciences、MDimune等。

4. 工程化胞泌體(Engineered exosomes)
透過基因工程等生物工程技術可以修飾胞泌體，如加上具專一性的配體或受體等分子，或是裝載不同類型的藥物(如核酸或化學藥物)，以提升運送效率、標靶能力與療效。目前此類胞泌體正在進行臨床或臨床前試驗。主要參與者有：Codiak BioSciences、Capricor Therapeutics、Carmine Therapeutics等。

三、新興研發趨勢

RNA藥物、基因治療藥物、蛋白質藥物等藥物的遞送，以及強化胞泌體標靶能力，為近期胞泌體藥物遞送技術的研發趨勢。另外，口服及鼻腔給藥等創新給藥途徑，能突破傳統注射給藥的限制，亦成為研究人員與業者著重的發展項目。以下為各項趨勢說明(趨勢摘要請參閱圖一)： 

1. mRNA疫苗載體
mRNA分子大且易被降解，因此遞送mRNA藥物難度高。此外，mRNA分子帶負電會與同樣帶負電的細胞膜互相排斥，難以進入細胞。目前遞送mRNA藥物常用的載體為LNP。然而LNP為人工合成的載體，臨床上易引發免疫反應，且對細胞亦有較高的毒性，因此不太適合做為需要頻繁注射的mRNA疫苗載體。另外LNP製劑須保存於-40°C到-80°C，運輸與倉儲成本高。
胞泌體能於-10°C到5°C儲存，運輸與倉儲成本低，且由於胞泌體是透過人體細胞產生，因此能大幅降低藥物毒性。目前胞泌體mRNA疫苗仍多處於研發階段。

2. 基因治療藥物載體
基因治療藥物能透過合成奈米顆粒(synthesis nanoparticle)遞送，如微脂體(liposome)、樹枝狀聚合物(dendrimers)、微胞(micelles)等。然而合成奈米顆粒之生物利用度與標靶能力較差，且易出現不良的生理反應。另外，病毒載體(如慢病毒)亦是基因治療藥物常見的載體。儘管病毒載體具有較高的專一性，但其生產成本高，同時容易誘發免疫系統攻擊，進而產生嚴重副作用。
胞泌體具備取代合成奈米顆粒與病毒載體之前景。胞泌體本身即為細胞溝通的媒介，生物利用度與專一性佳。此外，胞泌體的生產成本亦遠低於病毒載體(估計約低十倍)。目前研發著重於提高基因編輯關鍵酵素系統(CRISPR-Cas9)之遞送效率。胞泌體於基因治療之優勢吸引了許多業者的投入(如：AstraZeneca、Codiak BioSciences)，目前此項技術尚處於起步階段。

3. RNAi藥物載體
RNAi分子包括siRNA(small interfering RNA)、miRNA(micro RNA)等為單鏈核酸結構，穩定性差。儘管利用化學修飾能夠克服降解問題，但會導致免疫反應等其他問題。胞泌體能夠保護RNAi分子，同時由於體積小，易被細胞攝入。利用胞泌體遞送 RNAi分子，為目前基因沉默(gene silencing)治療研究最常採用的方式。許多研究(如ReNeuron的胞泌體藥物)已取得良好的臨床前試驗結果，並準備進入臨床試驗階段。

4. 發炎反應相關蛋白質藥物載體
遞送發炎相關的蛋白質可調節目標組織(如癌組織)的免疫反應，能應用腫瘤治療。目前蛋白質藥物(如單株抗體、酵素和抗原等)常見的載體為奈米顆粒。奈米顆粒能透過改變其組成分子的數量調整顆粒大小，因此可適應各種尺寸的蛋白質。然而在製備奈米顆粒時，常使用到有機溶劑，有機溶劑會使蛋白質藥物變性而失效，導致藥物實際上具有療效的劑量低於預期。胞泌體不會使蛋白質變性，且較奈米顆粒載體更易攜帶藥物穿越細胞膜，進入細胞中。迄今參與此技術開發之業者仍有限，如ILIAS Biologics。

5.胞泌體修飾以提升標靶能力
胞泌體修飾能提高胞泌體的標靶能力，並且降低遞送過程中被降解機會。發展具高專一性之胞泌體，以提高遞送效率與效果，為相關業者關注的焦點。例如Codiak BioSciences開發engEx平台，能設計胞泌體表面蛋白質的組合，以提高標靶以及被目標細胞攝入的能力；ExonanoRNA利用RNA奈米粒子修飾胞泌體，強化對癌細胞的標靶能力。

6. 鼻腔及口服給藥
靜脈注射對於呼吸道疾病之治療效果不彰。以吸入器(inhaler)給藥的遞送效率(僅有約20%藥物能抵達肺部)與患者依從性差。另外，由於血腦屏障的緣故，許多藥物無法穿越該屏障抵達腦部，為神經疾病藥物發展之重大挑戰。需要全新的給藥途徑以克服前述未滿足需求。
將胞泌體藥物噴灑或滴至鼻腔黏膜上，藥物能藉由鼻腔黏膜組織之高通透性(permeability)，迅速對肺部等呼吸系統發揮作用。同時，胞泌體具備穿透血腦屏障之特性，因此藥物能從鼻腔擴散至中樞神經。近期研究發現，能在6小時內擴散至所有大腦區域。綜上所述，胞泌體鼻內給藥可望為神經與肺部疾病藥物提供創新的給藥方式。
另外，胞泌體口服給藥為另一種具潛力之給藥途徑。MEXs生物利用度佳、結構穩定、產量充足，且能夠在消化道惡劣的酸鹼環境下保持穩定，以及具備容易穿過腸胃壁之優勢。目前口服及鼻腔給藥之胞泌體藥物多處於研發與臨床前研究階段。

四、創新案例

以下分別介紹三項胞泌體開發與應用之創新案例：

1. 能應用於神經退化性疾病治療之胞泌體 - ArunA Biomedical
美國ArunA Biomedical致力於開發治療神經退化疾病之胞泌體平台NEUR EX與療法。ArunA Biomedical開發的AB126胞泌體源自於神經幹細胞，擁有許多與中樞神經細胞相同的表面蛋白質。相較於其他來源(如免疫細胞)之胞泌體，AB126能更輕易地穿過血腦屏障，並且深入到目前其他藥物無法進入的神經區域。臨床前研究結果顯示，AB126能夠穿過血腦屏障並集中在小腦和基底神經節（basal ganglia），該區域與運動、認知相關。同時，AB126能降低神經元的發炎現象，並刺激神經元再生，可望作為治療中風和神經退化性疾病之藥物載體。

2. 以光學控制的胞泌體藥物裝載平台 - ILIAS Biologics
南韓ILIAS Biologics開發胞泌體製造平台EXPLOR以及胞泌體修飾技術Exo-Target。EXPLOR平台能藉由光學機制控制蛋白質之間的交互作用，進而將大型蛋白質藥物如抗體裝載到胞泌體內，以大幅提高蛋白質藥物的裝載效率以及擴展可裝載的藥物類型。另外，Exo-Target能修飾胞泌體，提高癌症組織或特定器官之專一性辨識能力。目前該公司正在進行抗發炎藥物的臨床試驗，並且積極與南韓兩家製藥公司(HK inno.N與JW Pharmaceutical)展開合作。

3. 口服大分子藥物胞泌體平台 - PureTech Health
許多大分子藥物(如抗體)與核酸藥物目前僅能透過注射方式給藥。美國PureTech Health正在開發口服藥物胞泌體平台-Orasome。Orasome可生產獨特的胞泌體-GV(glycocalyx-stabilized vesicles)。該胞泌體能攜帶腺相關病毒(adeno-associated virus, AAV)等大分子進入腸胃道，且當GV抵達下消化道時會釋放出AAV感染腸道細胞。由於AAV可裝載蛋白質藥物的mRNA，因此當腸道細胞被病毒感染後，mRNA會進入細胞內並且轉譯出蛋白質藥物。2021年，PureTech Health在動物實驗中驗證了利用Orasome平台開發口服藥物之可行性，目前正進一步優化平台以達到更好的治療效果。同時，PureTech Health計畫將與其他藥廠合作，開發更多新型的治療藥物。

五、成長機會

儘管胞泌體具出色的專一性和不易誘發免疫反應之特性，但胞泌體在生產製造方面仍面臨諸多阻礙，包括生產成本高以及品質穩定性等挑戰。前述挑戰延緩了胞泌體於製藥產業的發展。Frost & Sullivan認為能大量生產胞泌體之技術與平台，預計將成為相關業者關注與發展的重心，例如：以人工方式合成，而非仰賴細胞分泌之人工胞泌體(artificial exosomes)技術。