一、現況

脂質體(Liposome)、脂質奈米顆粒(Lipid Nanoparticles, LNP)等脂質奈米載體(Lipid-based Nanocarriers)，能克服體內藥物遞送的阻礙(如穿越細胞膜、被免疫系統攻擊等)，且能夠保護RNA等較不穩定的分子進入目標細胞，為極具發展潛力的藥物遞送載體。其中，脂質體發展較早，過去40年以來已逐漸應用於化妝品(如乳液)、營養食品(如健康飲料、營養補充劑)與藥物遞送等領域。至於LNP則在COVID-19 mRNA疫苗開發成功的影響下，成為近期備受關注的焦點。

脂質體與LNP在組成與結構上有許多差異。脂質體為雙層脂質的泡狀結構，能將疏水性及親水性的藥物包覆於其中，主要組成為中性脂質。LNP主要由陽離子脂質組成，陽離子能與帶負電的核酸物質交互作用，形成穩定且多層的膠團狀(Micelle-like)結構。儘管脂質體和LNP皆可做為藥物遞送載體，但由於LNP具備結構多元、藥物裝載能力佳、易於大量生產、穩定高、生物利用性佳等優勢，因此普遍認為LNP將是未來藥物遞送載體的發展重點。

二、脂質奈米顆粒介紹

以下針對LNP之組成、製程與藥物遞送優勢作介紹：

(一) 組成與製程
LNP通常由磷酸甘油酯(glycerophospholipids)、陽離子脂質(cationic lipids)、固醇(sterols)、聚乙二醇化脂質(PEGylated lipids)、固態脂質(solid lipid，如硬脂酸)、液態脂質(liquid lipid，如油酸)等脂質依不同比例混和而成。生產LNP時，脂質與水溶液的混和比例將決定LNP的大小與藥物包覆的效率。目前常用的製程技術有：高壓均質法(High-pressure Homogenization, HPH)、乳化溶劑揮發法(Solvent Emulsification, SE)、微流體法、超臨界流體法(Supercritical Fluid, SCF)等。其中微流體法能配製出較小粒徑的LNP，且具備良好的再現性以及製程易於放大等優勢。超臨界流體法能精準控制LNP的尺寸，並可完全去除有機溶劑，然而該技術目前尚在發展中，且其製程設備亦尚屬昂貴。

(二) 藥物遞送優勢
LNP能包裹大量親水或親脂性的藥物，並可以透過改變脂質成分與比例調整表面特性，以提升標靶能力，因此，適合作為癌症化療藥物的載體。且近期研究發現LNP與腫瘤血管有較強的交互作用，可加入藥物於腫瘤中的擴散。除了癌症以外，抗菌藥物也可使用LNP作為載體，如兩性黴素B(Amphotericin B)。以降低藥物對人體的毒性並且提高療效。
另外，在核酸藥物方面，由於LNP的正電荷脂質能與帶負電荷的RNA結合，保護RNA免受降解，為目前RNA疫苗遞送載體的首選。另外，調整脂質結構設計，可使LNP具備將藥物遞送至特定器官之潛力，為LNP載體的重要優勢。

三、新興研發領域

迄今LNP藥物遞送載體上面臨著諸多待克服挑戰，包括提高標靶能力、改善安全性等，因此吸引著許多業者與研究團隊投入相關領域開發。以下簡述五項近期LNP的研發焦點(研發焦點摘要請參閱圖一)：

(一) 標靶能力提升
將LNP遞送到特定器官與細胞為目前的主要挑戰。提升標靶能力能減少藥物劑量，並且降低LNP對非目標細胞的不良影響。目前研發中的解決方案有：開發帶有特殊官能基的可電離脂質(ionizable lipids)，使LNP能輕易與抗體或胜肽結合，並藉由抗體與胜肽之專一性提升標靶能力；不同類型細胞會在其周遭生成不同的蛋白質冠冕(protein corona)，因此透過修飾LNP的脂質結構，提升對特定蛋白質冠冕的親和力，能將藥物遞送至目標器官，如肝臟等。

(二) 安全性與遞送效率改善
LNP遞送過程中可能產生不良的免疫反應或者會對細胞造成傷害(如LNP分子會破壞細胞膜結構)。設計新的LNP分子與組成，能優化LNP於體內遞送的安全性與遞送效率。目前的研究成果包括：透過連接不同的化學分子，研發出生物可降解的LNP，以減少LNP於組織中的積累；開發新的固醇類分子或者混和不同的聚合物(polymer)，提升LNP進入細胞或者於細胞內釋放藥物的效率；研發在不同環境下帶不同電性的可電離脂質，以降低陽離子脂質對細胞的毒性；整合LNP成分與組成比例等資訊，建立LNP篩選平台，以快速設計出適合的LNP。

(三) 生產流程優化
LNP的量產也極具挑戰，需要即時監管環境與生產流程，控制LNP的組成與粒徑，以提升產率與品質。微流體系統能夠精確地控制與追蹤LNP的生成，因此微流道的設計與開發為受關注的發展項目。此外，即時檢測與監控系統能在生產過程中檢測LNP顆粒大小及分布，確保產品品質，同樣為LNP量產不可或缺的重要工具。

(四) 創新給藥途徑
目前LNP藥物的給藥途徑以肌肉注射與靜脈注射為主。近期科學家們正探索創新的給藥途徑，如口服或是吸入式。口服式LNP藥物需要克服腸胃道環境不同pH值的穩定性挑戰。吸入式LNP藥物能直接治療呼吸系統疾病，然而目前仍需要克服霧化方面的挑戰。

(五) 新興儲存方式
LNP藥物儲存條件相當嚴苛，須保存於極低溫環境。因此，科學家正努力研發長期儲存LNP的方式，冷凍乾燥儲存或是與冷凍保護劑(cryoprotectant)混和後冷凍等方式都是目前主要探索的領域。另外，結晶型態的脂質立方相(lipid cubic phases)或稱為立方體(cubosomes)，能在室溫下維持著結構穩定，亦是研發的重點之一。目前正在進行立方體的結構設計、毒性以及與細胞膜的交互作用等研究。

四、創新案例介紹

(一) 透過具專一性的配體提升LNP之標靶能力–美國Genevant Sciences
美國Genevant Sciences致力於siRNA藥物與LNP載體開發。其開發出具備高度選擇性與專一性的配體與藥物遞送平台(Ligand Conjugate Delivery Platform)，能夠透過一系列的化學修飾，提升LNP的標靶能力，並且改善siRNA藥物於細胞內的釋放能力。另外，Genevant Sciences推出的LNP平台已經參與了多項臨床試驗，包括病毒、腫瘤、代謝等治療領域，並取得不錯的試驗成果，甚至全球第一個被FDA核准的RNAi藥物(ONPATTRO)，即是透過該平台進行生產。目前Genevant Sciences正積極於優化配體的設計，以進一步改善siRNA藥物的療效與作用時間。

(二) 整合微流道技術的LNP生產平台–中國合全藥業
中國合全藥業(國際CDMO廠藥明康德的子公司)2022年宣布將於中國無錫設置新的LNP製劑開發與製造工廠，以滿足日益成長的LNP需求。該工廠規劃將整合微流道晶片、微混合器以及相關的製程設備，設置多通道LNP製造平台，以改善LNP的藥物裝載與生產能力。同時，前述平台將採用模組化設計，以適用於不同生產製造規模(10-50L)，提高生產的靈活性與彈性。

(三) 全球領先的陽離子脂質設計與開發能力–加拿大Acuitas Therapeutics
Acuitas Therapeutics 專注於核酸藥物(如mRNA)的LNP遞送系統開發。Acuitas已開發出數百種新型陽離子脂質，並且經過完整的試驗與生化研究(如陽離子脂質結構對生物活性的影響)，因此，該公司具備全球領先的陽離子脂質設計與合成經驗。此外，Acuitas亦開發出能有效將藥物遞送至肝細胞內的特殊LNP載體。該載體在血液中呈現電中性，且能與血漿蛋白ApoE結合，運送至肝細胞內。而後LNP的電性會轉變成正電，同時與細胞的內膜系統交互作用，進而將裝載的mRNA藥物釋放入細胞質中。
COVID-19疫情期間，輝瑞Pfizer採用Acuitas Therapeutics的LNP技術開發出mRNA疫苗，且於2022年1月兩家公司宣布將進一步合作研發10項疫苗與治療藥物。

(四) 能放置於室溫且生物可降解的LNP –英國NeoVac
英國NeoVac正在開發新一代的熱穩定LNP，能在4℃的冰箱保存至少一年，並且可以在室溫下放置一個月，此特性可望能擴大LNP疫苗的市場與普及程度。同時，該LNP亦具備生物可降解性，預期能大幅減少LNP於體內累積造成的毒性。目前NeoVac正與生技公司Aragen Life Sciences展開合作，共同開發與生產多項以LNP為載體的RNA疫苗。