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2018年生命科學的發展趨勢
.2018/02/21
摘要 Nature的報告展望2018(Technology to watch in 2018)指出生命科學研究的幾個技術和領域將出現重大轉變,並提出六項預測:一、基因組重編碼(Recoding the Genome);二、總轉錄本繪製(Mapping the Transcriptome);三、癌症疫苗開發(Boosting Cancer Vaccines);四、連接基因型與表型(Linking Genotype and Phenotype);五、擴展基因組序列分析(Extending Genome Sequence Analysis);六、建立科學物聯網(Making an Internet of Scientific Things)。其中,物聯網已經逐漸改變人類生活的各層面。事實上,物聯網若能結合其它技術,也將會改變整個生命科學研究。

一、 基因組編碼
『美國麻薩諸塞州波士頓的哈佛醫學院(Harvard Medical School)遺傳學家—George Church』
儘管基因編輯技術CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)帶起一波熱潮,但事實上並不是那麼有效與精確,且難以在單次進行許多變更,雖George Church實驗室創下目前最高的紀錄,可單次對單個細胞基因組進行62 次的修改,但有些研究需要更多的修正與調整。
現在能同時完成多個基因位點修改的新技術問世了,「密碼子重編碼(Codon Recoding)」是一種全面性通用的方法,能使所有生物體對大部分的病毒產生抵抗力,可一次精準地改變單個細胞中成千上百個位點的基因編輯技術。密碼子由DNA長鏈上的三個鹼基(Base)構成,如TTG,對應一個特定的氨基酸,如:白胺酸(Leucine)或翻譯訊息(起始、終止等)。鑒於白胺酸由六個密碼子組成,其可以利用遺傳密碼中的冗餘(Redundancy)進行密碼子的替換,同時消除白胺酸相對應的密碼子轉移核糖核酸(tRNA)的基因,使細胞無法識別該序列(Sequence)。

二、 總轉錄本(transcriptome)繪製
『美國麻薩諸塞州劍橋市哈佛大學進階影像中心(Center for Advanced Imaging,Harvard University)主任—Xiaowei Zhuang』
推動人類細胞地圖(Human Cell Atlas, HCA)計畫,計畫目標為辨別人體內所有細胞類型,並繪製其空間分佈,如此遠大的目標將需要許多輔助技術。
單細胞RNA定序(Single-cell RNA sequencing)是有效識別不同細胞類型的方法,也是繪製 HCA 的重要工具,但需要將組織分離成細胞,然後再分離出 RNA,但此處理方式並不包含組織中的細胞空間資訊。
目前實驗室正在開發一種多重抗誤差矯正螢光原位雜交技術(Multiplexed Error-Robust Fluorescence In Situ Hybridization, MERFISH)一種建立在影像單細胞轉錄體(Transcriptomics)的方法。
MERFISH利用抗誤差(Error-Robust)條碼辨識細胞中不同類型的RNA、組合標記(Combinatorial Labelling),以及以複合式的方式連續成像並檢測這些條碼。現今對細胞圖譜的描述大多不完整,若沒有一個整體性的圖片,很難知道遺失了哪些資訊,更遑論設計出有效的治療方法。

三、 癌症疫苗開發
『美國俄亥俄州哥倫布市全國兒童醫院基因組/醫學研究所(Institute for Genomic Medicine,Nationwide Children’s Hospital)聯合執行主任—Elaine Mardis』
在癌症免疫基因組學(Cancer Immunogenomics)領域,研究人員想知道哪些癌症基因組編碼的突變蛋白質能引發個體免疫反應,這類蛋白質被稱為新抗原(Neo-antigens)可用於開發客製化癌症疫苗或其它藥物。
研究新抗原的其中一種技術是CyTOF,是一種識別傳達特定蛋白質的質譜流式細胞儀(Mass-Cytometry)方式。此技術可改變癌症免疫基因組學領域,可協助研究人員確定因個人癌細胞而產生最多新抗原,以及最能引起免疫系統反應的新抗原類別,爾後研究人員可使用這些資訊建立客製化抗癌「疫苗(vaccines)」,並可結合用於免疫系統的癌症藥物,可使癌症患者依靠自身免疫力對抗癌症。

四、 連接基因型(Genotype)與表型(Phenotype)
『瑞士蘇黎世聯邦理工學院分子系統生物研究所(Institute of Molecular Systems Biology, ETH Zurich)系統生物學家—Ruedi Aebersold』
我們處於一個非常有趣的時代,擁有超大量高品質遺傳變異性(Genetic Variability)的基因資訊,且可收集到大量與人口有關的健康資料,涵蓋從每日健走步數到臨床影像資料,但重點在於如何把兩者相連,特別是在醫學方面,若想將遺傳變異(Genetic Variation)轉化為治療方式,就需要瞭解疾病的發生與過程,其關鍵在於作為細胞運作單位的蛋白質複合物的分析。研究人員如何從大數據,例如:卵巢腫瘤的基因組,找出哪些蛋白質複合物已受到干擾及干擾如何發生?
其中一種方法是結合計算與定量蛋白體學(Quantitative Proteomics),對腫瘤與對照樣本中數千種蛋白質進行準確地量化。現在可使用質譜技術(Mass Spectrometry)如:SWATH-MS(Sequential Window Acquisition of all Theoretical Mass Spectra)等技術產生這些數據集(Data Sets)。這些技術將有助於了解疾病中的蛋白質複合物在分子層級(Molecular level)上如何受到干擾,並有助於設計出修復正常活動或阻斷干擾的藥物。

五、 擴展基因組序列分析
『美國加州大學大戴維斯分校(University of California, Davis)生物學家—Rebecca Calisi Rodríguez』
因基因組和總轉錄本(Transcriptome) DNA定序(DNA Sequencing)技術的大量流通,讓新發現的速度快速提高。約15年前,人類全基因組定序需要花費約30億美元,但現今只需幾千美元即可,且價格正持續下降。這是一個相當重要的發展,因為這讓動物調研從實驗室擴展至生態系統和棲地中變得更具可行性,且這些動物可能具有更多重要的生理(Physiologically)相關資料。
研究團隊近期使用RNA定序技術深度分析鴿子在壓力下的反應,從中發現慢性壓力會對其生殖力產生影響,但仍想透過新技術了解所有影響這一結果的原委。

六、 建立科學物聯網
『美國加州大學柏克萊分校Socos實驗室理論神經科學家兼執行長—Vivienne Ming』
連網裝置將逐漸普及於各個家庭中,像是Google Home、Nest Thermostat恆溫控制器與智慧型手機,其構造是感測器或驅動器擁有大規模的群體智慧,例如:Amazon開發的連網Alexa裝置,可視為獨立的智慧助理,但由於數以百萬計的家庭在使用Alexa,因此形成了一個分散式多感測器陣列,並產生海量資料。然而,與其將Alexa視為數以百萬計的獨立機器人,不如將其看成一個不斷學習的單一人工智慧,每一個家庭的行為都會影響其學習。
這些分散式的智慧正在改變人類的生活,同時亦可能顛覆整個科學,希望並相信人類已經做好準備。研究人員展開分散式科學物聯網(Internet of Scientific Things, IoST)的合作,這是一個將分散式感測器與驅動器連接到一個強大的機器學習平台的開放式系統,進而推動全球性的實驗。即使此系統的簡單版本也擁有強大的能力,Google 發現其智慧型手機透過手機加速度計與陀螺儀檢測步伐的變化,能察覺出帕金森氏症的早期症狀。此外,使用擴充後的智慧型手機感測器,團隊能夠預測躁鬱症(Bipolar Disorder)患者的發作,但是目前多數科學家尚未獲得這種實驗性的力量。
資料來源 Nature