ㄧ、工程化抗體(Engineered Antibody)需求
抗體藥物已廣泛用於癌症、免疫疾病、眼科疾病。然而針對癌症等複雜疾病，傳統單株抗體藥物面臨許多挑戰及限制，包括半衰期短、組織滲透差、功效差、容易產生抗藥性、缺乏特異性而發生脫靶、以及預期外的免疫原性和細胞毒性。

隨著新興抗體工程技術的開發，研究人員慢慢克服各種挑戰。抗體工程技術帶來的優勢包括：能與多個抗原結合的多特異性抗體，能透過抑制訊息路徑中多個蛋白來更完整的阻斷訊息路徑；抗體工程能提供各種抗體片段結構，使藥物有更好的組織滲透性和較低的免疫原性；透過抗體工程，改善抗體藥物的半衰期，使其更適合臨床使用；雙特異性抗體能在腫瘤細胞和免疫細胞間形成連接，並引導免疫細胞設死腫瘤細胞。

二、工程化抗體類型與特性
以下介紹各種類型的工程化抗體：
(一) 多特異性抗體(Multispecifics Antibodies)
多特異性抗體能辨識在相同或不同標靶上的兩個或多個抗原表位(antigen epitopes)，透過這樣的設計能達成單株抗體無法滿足的醫療需求。依抗體能夠同時結合的標靶數量，目前市場上能見到或正在開發的產品包括雙特異性抗體(BsAbs)、三特異性抗體(Trispecifics)、四特異性抗體(Tetraspecifics)。一般來說，隨著抗體藥物能辨識的標靶越多，其阻斷與疾病相關的路徑的能力越好，但生產的難度也越高，安全性也應進行更多研究來驗證。

目前已有超過9種雙特異性抗體藥物通過FDA批准使用，並有超過100種正進行臨床開發，另外，有少數的三特異性開始進行臨床開發，以及少數四特異性抗體正進行臨床前測試。

(二) 抗體藥物複合體(Antibody–drug conjugates, ADCs)
ADC透過將藥物與單株抗體共價連接組裝而成，能夠具專一性的將藥物遞送至目標組織，提高藥物治療效率並降低藥物對健康組織產生的毒性及副作用。部分腫瘤組織由於有效的標靶有限，使用ADC作為治療手段複雜且成本高，還可能導致抗藥性。另外，Fc融合蛋白藥物(Fc-Fusion protein)是一種將免疫球蛋白與Fc結構域治療性功能蛋白整合的重組蛋白，能延長治療性蛋白在人體的半衰期並增強其功效。不過，這些蛋白的製造難度較高，阻礙了其更廣泛的使用。

目前已有數種ADC被核准使用於乳癌、膀胱癌等疾病，亦有用於類風溼性關節炎與癌症的Fc融合蛋白藥物，同時，ADC與Fc融合藥物均有更多藥物正在開發。

(三) 抗體片段(Antibodies Fragments)
抗體片段通常是抗體上具特定功能的功能結構，能透過生化或遺傳工程方法來單獨取得或修飾各種抗體片段，並使用其進行治療。抗體片段又能區分成幾種不同類型，包括Fc、Fab、Nbs、scFv等。

(1) Fc (Fragment-crystllizable, 可結晶區域)
Fc是抗體的尾部區域，可與免疫細胞表面的Fc受體進行交互作用並活化免疫系統。研究人員能夠透過基於Fc的抗體工程來調控抗體的功能，對於延長半衰期和改變免疫反應有重大影響。不過，由於Fc區域的改變能造成的影響顯著，可能產生意想不到的結果，需要嚴謹且複雜的研究過程，成本也較高。

(2) Fab (Fragment antigen-binding)
Fab是抗體上辨識和與抗原結合的區域。能用於創造多特異性抗體，Fab有穩定的結構，適合高濃度的配方並能經由皮下注射的方式遞送。不過，其結構容易發生錯誤配置，是Fab發展主要的挑戰，目前已開發許多方法來避免這樣的問題。

(3) VHH antibody/Nanobody(奈米抗體)
為一種在駱駝科動物中發現的獨特抗體片段。與傳統抗體相比，奈米抗體的體積小，有助於它們有效的穿透組織，這代表在臨床使用上，能更精準地針對腫瘤細胞，提高治療和診斷的效果。另外，奈米抗體容易改造，並開發多特異性的結構來提供更全面的治療效果。不過，奈米抗體體積小，會更快速被腎臟清除，在體內持久性較差；而且，由於奈米抗體來源非人類，有較多的安全性顧慮。

(4) scFv(Single-chain variable fragment, 單鏈可變片段)
scFv是由免疫球蛋白重鏈和輕鏈與10至25個胺基酸組成的融合蛋白。其體積小能有效滲透組織並提高藥物效果，且能高效率的生產。開發中面對的挑戰包括，scFv穩定度低，在血液中會快速降解，如何提高穩定性並降低注射頻率與藥物使用量是目前開發者專注的重點。

三、研發主軸
為提升抗體藥物的功效與應用價值，工程化抗體領域正努力開發更好的抗體，主要開發方向包括：降低抗體的免疫原性與毒性；多特異性的抗體；不同形式的抗體；延長抗體藥物在體內的半衰期。

抗體支架設計是工程化抗體開發的重要過程。通過構建穩定且靈活的基礎結構來強化抗體對標靶的結合親和力和特異性。Numab公司的λ-CapTM 技術便是一個例子，該技術利用人類Fv受體支架，提供卓越的穩定性和親和力，同時具備人源化抗體的生物物理特性。此外，設計穩定且可大規模生產的支架，對於確保抗體在其治療壽命期間的功能十分重要。

在開發過程中，Fc片段的設計與調整也是重要的技術之一。例如，Absolute Antibody公司開發的Fc沉默技術mAbsolve (又稱STR)，通過對Fc結構域進行特定突變，抑制抗體與Fc受體的相互作用，從而避免不必要的效果。相比於其他沉默技術如LALA突變，STR在抑制免疫反應的同時，依然保持了抗體的功能性，尤其是在需要抑制抗體介導的免疫細胞反應時效果顯著。

針對抗體二聚體(Dimerization)技術，現今的技術平台如Knob into Hole (KiH)，能有效解決多鏈抗體的異二聚化問題，確保抗體重鏈與對應的正確輕鏈配對，從而提高抗體的功能性和穩定性。諸如CrossMab和Duobody等技術進一步完善了多特異性抗體的設計，使其能夠同時針對多個標靶。

另外，Fc工程策略還可以增強抗體的效能。例如，透過對Fc片段進行醣基化修改，能顯著提高抗體與Fcγ受體的結合力，進而增強抗體依賴的細胞介導毒性(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)和吞噬作用，這對於靶向腫瘤細胞十分重要。此外，工程化的Fc區域突變還可以延長抗體在血液中的半衰期，從而減少給藥頻率。像 Xencor公司的 XmAb平台這類技術，能夠靈活運用即插即用(Plug and Play)的模式，根據需求生產不同功能的增強型抗體，這為癌症、自體免疫疾病等領域提供了廣泛的治療選擇。

前述抗體工程技術的持續發展，不僅推動了醫療抗體的創新設計，還促進了更安全、更高效的治療方法的實現

四、工程化抗體開發之新興技術
(一) 人工智慧(AI)的應用
AI正在迅速成為抗體發現和開發的核心組成部分，徹底改變了傳統的抗體開發流程。基於AI和機器學習的技術可以透過結合抗體與抗原的虛擬篩選，預測並提升抗體的免疫原性和結合親和力，從而加快了候選抗體的選擇過程。這不僅提高了效率，還減少了成本和時間。同時，AI技術可以進一步預測抗體的表徵及其安全性、有效性和可開發性，為後續的測試提供更好的基礎。

AI技術還在抗體目標的確定和優先順序的設定上發揮了關鍵作用。像LabGenius公司的EVATM ML平台，透過多目標貝葉斯最適化(Multi-Objective Bayesian Optimization)技術，能夠快速提升多特異性抗體的性能，解決抗體工程面臨的設計挑戰。另外，AI技術可以幫助開發出更高的抗體穩定性、特異性及結合親和力，幫助設計更高效的抗體平台，如BigHat公司的Milliner平台，透過迭代的設計、構建和測試循環，提升抗體結構。

AI在抗體設計中的應用不僅限於目標的選擇，還涉及結合親和力和親和力成熟(Affinity maturation)的預測。生成式AI技術加速了這些過程，並通過AI驅動的模擬來篩選潛在的抗體候選物，顯著提高了抗體設計的效率。像Kyinno公司的KY-AITM平台利用AlphaFold2演算法，實現了大規模抗體序列庫的篩選與親和力成熟，從而加速了新型抗體的開發。

這些進步使得抗體工程變得更加精確和高效，能夠應對更為複雜的醫學需求，並提高抗體在臨床應用中的成功率。

(二) 抗體開發的動物相關技術
過去四年，單株抗體藥物的開發趨勢逐漸轉向從小鼠來獲取全人源抗體，這樣的轉變來自於基因工程技術和體外系統的進步。然而，體外方法如核醣體和酵母展示技術面臨免疫原性和生產問題，促使科學家探索基因轉殖小鼠等體內系統。人源化小鼠模型能夠利用體內免疫反應，生成具有高親和力和特異性的抗體，並有效降低免疫原性。這些模型在多特異性藥物的開發中發揮了關鍵作用，儘管面臨著效率低、成本高等挑戰。

各類人源化小鼠模型如Cygen、Jackson Laboratories和Biocytogen公司的RenMabTM等，能應對抗體開發中的困難。這些小鼠技術克服了傳統方法在特定標靶(如GPCR和離子通道)上的局限性。特別是AbTherx公司的AtlasTM小鼠，是透過長CDR3抗體來針對困難靶點，並與Jackson Laboratories公司合作推動抗體開發。Biocytogen公司的RenMabTM等模型，提供了人源化抗體的開發，並強化雙特異性抗體的生產，適用於治療多種疾病。

此外，Nona Biosciences公司的Harbor Mice平台進一步簡化了抗體開發過程，特別是對BsAb的開發，通過減少抗體結構的複雜性，降低免疫原性，為未來抗體療法提供了強大的技術支撐。