ㄧ、概述
　　動植物體內有多種微生物，這些微生物的基因體(genome)合稱為微生物體(microbiome)。共生(symbiotic)與致病(pathogenic)微生物會共存在身體內，但飲食、感染或使用抗生素等因素都可能影響體內微生物的正常運作，影響寄主(host)身體健康，例如腸道微生物相能影響免疫恆定(immune homeostasis)，若是微生物相失衡，可能造成免疫失調與自體免疫疾病，研究更指出微生物體會影響先天與後天免疫力，免疫系統也會維持人體與微生物的共生關係；微生物相會影響消化功能，並生成必要胺基酸與維他命，如雙歧桿菌能代謝纖維並生成短鏈脂肪酸，強化肌肉並預防腸道與癌症等慢性病；腸道微生物相也能透過與外來致病菌競爭營養與生存空間的方式保護人體不受感染。

　　常見的微生物體技術如：益生菌(probiotics)，將乳桿菌(Lactobacillus)、雙歧桿菌(Bifidobacterium)等活菌，以藥物或飲食的形式供人使用；益菌生(prebiotics)，在腸道內導入人體寡糖等難以消化的營養素以促進益菌生長；後生元(postbiotics)，益菌會代謝出對人體有益的副產物；合生元，結合益生菌與益菌生的技術。利用益生菌與益菌生技術調整腸道微生物相能提升人體健康，已有研究指出Nissle型大腸桿菌在抑制潰瘍性結腸炎上，有著與藥物(mesalazine)相同的效果；益生菌也被用在治療過敏反應，如臨床試驗顯示鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG)等益生菌能治療新生兒的異位性溼疹；益生菌也能避免代謝異常與肥胖，如乳桿菌具有膽鹽水解酶功能，或能治療高膽固醇血症；益生菌與後生元也能避免癌症，例如代田菌(L. casei Shirota)能預防淺層膀胱癌術後復發，菌的代謝副產物菊糖(inulin)也能降低大腸、乳房與肺部的腫瘤發生率。
　　因此研究微生物相(microbiota)的個別定義(characterization)、功能與其如何影響寄主，會是開發使用微生物體技術的創新療程與工業應用的關鍵。

二、數位技術
　　微生物體技術的核心是基因體學，基因體學能讓研究者了解微生物的類型與功能，隨著基因定序技術發展，微生物體資料庫越來越龐大，需要數位技術與軟體才能有效消化與分析。受惠於數位科技，研究者能將微生物體動態與病患基因、表觀基因體(epigenome)、臨床資料、組織病理影像交叉比對，全面了解疾病進程。若是能搭配人工智能/機器學習AI/ML，甚至能從糞便樣本找出微生物相的疾病指標，實現早期、非侵入性診斷。微生物體學也能提供個人化醫療，如利用病患本身的腸道微生物相資料擬定控制血糖的飲食計畫。

　　微生物體研發需要仰賴大數據分析與AI/ML，大數據技術能有效管控中繼資料(metadata)、整合數據類型並促進微生物體資料影像化，大數據配合雲端工具也能實現高通量的微生物體資料計算。AI/ML分析工具能透過微生物體組成與其他參數預測微生物表現型，預測型分析也能應用在個人化醫療並預防疾病晚期診斷。

　　世界各地都有開發數位工具的研究單位，如美國Argonne國家實驗室(ANL)，利用奈米科技與AI/ML進行微生物體研發；美國亞利桑那州立大學的生物設計中心預測不同領域(如人體、泥土、太空、垃圾場)的微生物行為；加拿大戴爾豪斯大學提供次世代定序、研究設計輔導、樣品處理與資料分析等技術支持微生物體研究；奧地利AMICI研究平台著重醫療相關的微生物體研發；比利時根特大學提供與管理跨應用的微生物體資料庫；中國西湖大學利用ML研究第二型糖尿病的腸道微生物特徵。

　　產業界也很注重數位技術研發，如美國Knights Lab開發的 Microbiome Learning Repo，是透過對15組已發表的人體微生物體資料進行管理與回歸分析的公開資料庫；瑞士REM Analytics開發中的ATGC資料分析技術，能在複雜的樣品中區分各種基因體，預期能協助開發個人化益生菌療程；美國Metabiomics也正在開發能定期追蹤癌症病患微生物體的軟體，期望能更了解慢性病的早期症狀；英國Eagle Genomics開發的商業化分析平台e[datascientist]，能協助創新產品開發、假說形成與驗證、找出新生物標的與進行微生物體產品驗證。

三、體學(Omics)平台
　　體學(Omics)是指同時全面性的探討某一類別分子的科學，而基因體學就是探討基因的學問，透過研究基因體資料能更了解微生物的特性與不同品種微生物的差異，完成定序的已知菌種的基因體資料能成為未知菌種的基因體模板，建立微生物之間的親緣關係網絡，加速菌種鑑定與應用開發，例如使用PRISM、GRAPE、anti-SMASH等次級代謝物(secondary metabolite)軟體進行微生物基因體的資料探勘(data mining)發現新型抗生素。

　　總體基因體學(metagenomics)更是講求同時分析單一樣本中所有的微生物基因體，能更清楚瞭解微生物之間的交互作用，而如何從複雜樣本中提煉出個別微生物的基因體，則須仰賴第三代基因定序－廣增子定序(amplicon sequencing)，其他的定序方式也包含16S rRNA定序與散彈槍總體基因體定序法(shotgun metagenomics sequencing)。
　　
總體基因體學能進一步搭配總體轉錄體學(metatranscriptomics)，透過分析微生物轉錄出的RNA，了解微生物面對環境刺激時的不同基因表現，進而發現新藥與應用。微生物的總體基因體學主要依賴次世代RNA定序進行研究。

　　其他體學也有助於微生物體研究，如利用質譜儀與液相層析儀等蛋白質體學(metaproteomics)技術能進行腸道微生物相的功能分析(functional analysis)；另外，代謝體學(metabolomics)能分析微生物相的代謝途徑，並研究微生物的代謝如何影響寄主的生理反應。

　　現在有許多研發單位再進行體學研究，如美國貝勒醫學院使用體學技術與微生物遺傳學研究人體微生物相；美國康乃狄克大學進行微生物相樣本與核酸分析；荷蘭萊登大學支持微生物相的研究設計、採樣、DNA萃取與資料分析；法國Metageneopolis提供全自動化的微生物相DNA萃取、定序、篩選與資訊分析服務；中國科學大學有提供合成生物學、微生物相生產工程學等工業用生物技術學程；澳洲昆士蘭大學利用環境基因體學(ecogenomics)進行微生物相研究。

　　產業界也在進行體學平台研發，如美國太平洋生物科學公司，提供長讀取定序(long read sequencing)平台，能進行總體基因體學的即時基因定序與有物種層級解析度的基因體分析，大幅增加基因體資料庫的豐富度；美國華盛頓大學的PECAN分析工具能進行非數據依賴擷取(data-independent acquisition)的蛋白質體分析，分析微生物相的蛋白特徵；美國Illumina/Bio-Rad主要進行基因體學、微流體與轉錄體學研發，旗下的單細胞定序方案(Single-Cell Sequencing Solution)能在單次實驗中分析上千顆細胞的RNA；美國IsoPlexis開發先進與高解析度的液相層析儀與質譜儀。

　　業界也有提供體學平台服務，如美國Rebiotix利用第三代定序、表觀遺傳學與散彈槍總體基因體學進行研發；加拿大Microbiome Insights提供人體腸道、動物、泥土與其他環境樣本的微生物相分析；丹麥Biomcare提供廣增子定序、彈槍總體基因體定序服務，也能協助進行資料管理與分析。

四、合成生物學(Synthetic biology)
　　合成生物學在微生物相療法與診斷的應用越發多元，如合成生物學能利用基因迴路(genetic circuit)技術與微生物工程(microbial engineering)改造微生物相，基因迴路技術以CRISPR/Cas最有名，能改造體內特定區塊的微生物，使微生物療法的作用時間更長久。微生物工程能讓體內原有微生物改製造細胞因子、酵素等有療效的分子，是相較於糞便移植(fecal transplantation)更安全的療法。微生物也能被改造成生物感測器，即時偵測寄主生理變化，如pH、代謝效率與基因表現，改善慢性病的追蹤診斷。另外，合成微生物能傳遞藥物，如利用乳酸乳球菌運送自體抗原GAD65治療第一型糖尿病患者。

　　許多學研單位正進行微生物工程研究，如美國微生物相中心以合成生物技術開發微生物療法；比利時VIB-KU Leuven微生物研究中心主主要改良微生物，找出適合用於工業與臨床的微生物品系；盧森堡eureKARE則是歐洲的生技業孵化器，主要支持創新微生物相與合成生物學技術；荷蘭FEMS透過研究計畫與教育的方式支持微生物相產業。微生物相也有非臨床用途，日本生物工程研究部門(生物プロセス研究部門)主要利用微生物相、合成生物學、分子生物學、生物資訊等技術研究生物圈生態系統；巴西合成與系統生物中心(Synthetic and Systems Biology Center)則主要研究如何利用微生物與植物生產永續能源。

　　業界也有許多技術應用，如美國Synlogic以微生物工程與基因迴路技術開發的活菌療程，該療程具有治療自體免疫、代謝異常、罕見疾病與癌症的潛力；美國Wyss Institute的自動化MAGE平台能同時間處理50種的基因改良工程；美國Ginkgo Bioworks利用基改微生物與哺乳類細胞培養工業用菌株，也支援自動化的高通量生物工程。

五、培養技術
　　已鑑定的腸道細菌中，有將近50%能透過厭氧培養技術與特定菌動物(gnotobiotic animals)進行培養，自動化的培養技術能實現多菌種的同時培養，搭配次世代定序能加速菌種鑑定與研究。若搭配微流體與流式細胞儀(Fluorescence Activated Cell Sorting；FACS)，則能利用螢光標記觀察微生物如何利用養分，了解微生物的代謝途徑，並根據代謝特性進行分離(isolation)與培養，先進的培養控制技術甚至能模擬腸道環境。

　　美國NovoBiotic Pharmaceuticals的iChip是一種能挑選與分離腸道中的微生物的創新培養技術，晶片上的獨立腔體能利用微流體技術同時隔離微生物又不阻斷微生物所需的養分；另一種創新技術是加拿大貴湖大學的Robogut，能模擬人體腸道消化食物的過程，產生糞便移植所需的合成糞便樣本，也能應用在微生物生態系研究。

　　其他學研機構也致力於改良培養技術，如加拿大衛生研究院的CMI2計劃，目的為進行微生物體的長期研究，也包改良技術以培養目前無法培養的菌種；美國杜克大學發展高通量的腸道微生物相的分離與培養技術；英國維康桑格研究所優化培養技術以提升總體基因體學分析結果；中國科學院利用液珠式微流體技術進行人體微生物相的高通量分離與培養；荷蘭瓦赫寧恩大學開發SHIME人體腸道微生物生態模擬器，能模擬消化過程並培養複雜的腸道微生物相，能用於模擬腸道疾病與藥物對腸道微生物相對影響。

六、現階段之挑戰與未來發展機會
　　微生物相關產品上市前會經過研發、產品開發、生產、包裝與販售等階段，每個階段面臨的困難都不同。雖然許多單位，如學研機構、中小型企業與藥廠等，都會進行微生物相的研究，但微生物相的臨床研究與實驗規劃容易受活體材料的許多變因影響，如何選擇合適的臨床研究對象，蒐集並分析龐大數據將是重點，另外，微生物相技術與醫療應用都是仍在進行中的研究，還有許多未知的領域，必須盡快使高通量培養技術、資料整合工具與AI/ML等分析工具未普級，加速研究進行。

而產品研發則面臨微生物相發酵與最終劑量產能(finished dose manufacturing)短缺的問題，新創與研發單位除了需要仰賴生物材料工程、3D列印、合成生物學與AI/ML技術輔助產品設計外，也需要資源取得研究材料與量產設備才能往下發展，也應先了解產品相關法規，以免開發後期發現不符合法規規範。生產時必須確保流程符合法規且成品與最終設計相符。微生物相關產品在生產過程中會受活物的影響，造成批次間的差異(batch-to-batch variations)，因此須要更為嚴謹的生產標準，生產標準包含病菌零容忍、效力、菌種鑑定與效期測試，自動化培養能有助於維持生產穩定性。包裝的過程需在溫控的環境下進行，避免污染與保存生物活性，產品也必須在運送過程中保持活性，常見的保存技術有極冷保存(Cryopreservation)與冷凍乾燥(lyophilization)技術。最後，目前市場上的微生物相產品，如益生菌等，競爭極為激烈，必須有明確的產品獨特性與定位。

　　此外，數據標準化與建立參考標準樣品(reference materials)是下一個發展重點，研究結果難以重複或者臨床成果有所落差，是因為現有的參考標準樣品、實驗規範、實驗手法都還沒有標準化或中央化，造成不同研究單位之間分析數據的方式不同，資料也無法共通。如果能成立跨國的研發聯盟，並共同擬定出標準化的實驗規範、操作手則與參考標準品，能大大提升實驗精確度與重複性，也建議產業能與學研單位合作，確保研究標準與標準品流通性，共享微生物相資料。

　　改良微生物(engineered microbes)若應用在微生物療法中，能有超越以往的療效，造成需求量大增，如何大量生產並找出更多合適的微生物必須仰賴合成生物學技術。但是合成生物學不只能被應用在醫療或臨床用途，農業、畜牧與廢棄物管理都有相關需求，建議業界能擴大合成生物學的應用範圍，非醫療用途的應用的法規較鬆，且安全風險較小，能加入合成生物學發展。