ㄧ、脂質奈米顆粒介紹
以脂質成分為基礎之脂質微粒(Lipid-Based Nanoparticles)依照其中脂質類型與其排列差異可以分為脂質奈米顆粒(Lipid Nanoparticles, LNP)與脂質體(Liposome)。由於脂質微粒可以專門設計以適應生物系統並克服體內藥物遞送的阻礙(如細胞膜)，且能夠保護較不穩定的分子，例如RNA，進入目標細胞；另外，LNP其配方技術簡單並能夠大量生產，以上優點使脂質微粒在作為藥物、疫苗和核酸的載體具有很大的潛力。

脂質體發展較早，為雙層脂質的泡狀結構，主要是中性脂質構成，有助於包覆住疏水性及親水性的藥物；LNP為非脂質雙層結構，而是透過形成膠團狀(Micelle-like)結構將藥物包裹在其中，其陽離子脂質分子形成的結構能夠幫助LNP更穩定的包覆住帶負電荷的核酸物質。另外，脂質體和LNP在其他組成成份上差異很大，尤其是膽固醇類的量，LNP有較高膽固醇的成分，提高了其穩定性。脂質體和LNP各自有其缺點，脂質體生產方法較複雜並且包裹藥物效率較低，因此較難以大量生產；而LNP在儲存條件上較嚴苛，並可能在冷凍過程中形成結晶導致藥物洩漏，目前需使用抗凍劑或是開發能夠常溫儲存的LNP。一般認為LNP有較優秀的特性，將逐漸取代脂質體載體。

二、脂質奈米顆粒分類
LNP能再進一步分為固體脂質奈米粒（Solid Lipid Nanoparticle, SLNs）與納米結構脂質載體(Nanostructured Lipid Carriers, NLCs)。SLN通常由甘油三酯(Triglycerides)和其複合物、脂肪酸、膽固醇等在體溫和室溫下以固體存在的脂質組成，並透過表面活性劑的混和比例(0.5%至5%)，來調整其物化性質、大小和藥物的裝載量。與聚合物載體不同，SLN在生產過程中不需使用有機溶劑，能夠更安全的用於藥物配製，並且製程容易擴展並進行大量生產。此外，SLN穩定性和藥物裝載量與脂質體相比，也更為優秀。然而SLN的高含水量會讓其穩定性在長期儲存下較差，並容易由於脂質的結晶化而導致裝載的藥物漏出。

NLC由固體和液晶態(Liquid-crystalline)的脂質和油性混合物組成，且依照不同的混合比例可細分為: 由結構不同的脂質組成的不完全型(Imperfect type)、含有固體脂質和油性脂質的無定型(Amorphous type)、以及含有油滴分散在固態脂質中的多重型(Multiple type)。NLC在室溫時比SLN更為穩定，在部分藥物上能提供更好的裝載能力，並且能有更好的藥物釋放調控能力。不過目前NLC的臨床研究較少，因此目前作為藥物載體的安全性還不被認可。

三、應用範疇
(一) 化妝品配方
在1980年代開始就有化妝品品牌開發了將脂質體配方融入皮膚保溼乳液中。Dior和LVMH開發的Capture Résultante，將天然的肽裝在磷脂質的脂質體中。Lancôme和L’Oréal開發的Niosomes，則是含有脂質體配方的抗衰老面霜。隨著脂質體的製造日趨容易，脂質體與另一種奈米載體:多醣類奈米載體，穩定的被使用於化妝品行業中。

(二) 養生飲品配方
由於消費者對於特定營養價值的食品需求日益增加，許多公司開發了許多養生飲品，並且將具營養價值的成分裝載於脂質微粒中以保持穩定，以避免降解或失去活性。例如QminC公司推出的一種薑黃素飲料就是以脂質體包住薑黃素。

(三) 保健藥品(Nutraceutical)之體內遞送
營養補充品如維生素C，對人體正常的新陳代謝很重要，不過這些成分滲透性差，也很容易被氧化而失去活性，將其包裹於脂質體中可以有效的延長活性並有效地在人體內運送。VAV Lipids公司提供以脂質體包裹的卵磷脂保健藥品，能夠用於運動員以及嬰兒的營養補充劑。

(四) 藥物載體
LNP目前是全球健康產業最具潛力的藥物載體之一，相關的創新產品和研發活動不斷增加。治療藥物與核酸疫苗是脂質微粒最常用來遞送的物質。目前業界正持續探索將SLN和NLC作為治療複雜疾病的藥物載體，以下將進一步討論其優勢與挑戰。

四、藥物遞送優勢與挑戰
(一) 治療藥物
LNP可以包裹大量親水或親脂性的藥物，能夠作為癌症化療藥物組合的載體，並有效的治療實體腫瘤；並且陽離子種類的LNP顯示出與腫瘤血管有較高的交互作用，能夠使藥物在腫瘤中更有效的擴散。除了抗癌藥物外，抗菌藥物也是常使用脂質微粒作為載體的藥物，如兩性黴素B(Amphotericin B)，使用LNP包覆這些藥物並調控其聚集的狀態能夠降低藥物對人體產生的毒性。
目前能透過改變脂質的成分來改變奈米粒子的表面特性，並增加粒子的標靶能力。部分業者正在開發具有不同標靶能力的多功能LNP，以滿足腫瘤異質性治療上了需求。不過LNP配方中使用不同的脂質成分，可能會與藥物結合產生預期外的毒性，需要警慎的檢驗。另外，脂質粒子在體內的可降解性，以及於肝臟內的累積程度也是需要進一步研究的議題。
LNP在做為癌症藥物載體已有許多探索，已經有約10種相關的藥物被FDA批准；另外也還有至少10項產品正在進行不同階段的臨床試驗。

(二) 核酸疫苗
正電荷的脂質和聚乙二醇化脂質能與帶負電荷的mRNA結合，使它們成為目前配置mRNA疫苗最具可行性的選擇。目前同樣能透過調整脂質結構來提升標靶能力。然而mRNA容易降解，對儲存環境也有很大的要求，嚴格的配置條件與儲存條件大大限制了LNP的使用，是待克服的挑戰。為了使mRNA-LNP疫苗的穩定性和遞送功效達到最好的狀態，可以在冷藏和運輸過程中添加5%的蔗糖或海藻糖。除了mRNA疫苗對抗傳染病，利用LNP運送mRNA也能用於癌症治療與預防，目前有研究希望透過這個方法刺激人體的免疫系統來形成對抗癌細胞的天然防禦。
在COVID-19疫情期間，以LNP作為mRNA疫苗載體獲得空前的成功。莫德納、輝瑞與BioNTech的COVID-19疫苗均已獲得上市許可。另外，經FDA核准的Patisiran (ONPATTRO)，即是另一種治療遺傳性澱粉樣蛋白疾病(Hereditary transthyretin-mediated amyloidosis)的LNP-siRNA藥物。

五、新興研發領域
目前LNP有許多新興的研發項目，以下分別簡述：

(一) 提升LNP的標靶能力
將LNP運送到目標器官是巨大的挑戰，因此能夠開發出標靶遞送的LNP是許多公司及機構努力的方向。使用含有特殊官能基的可電離脂質(Ionizable Lipids)能夠更有效的與抗體或肽結合，在需要對複雜的癌細胞進行標靶運送時會有很大的助益。另外，由於不同器官或細胞種類則會形成不同的蛋白質冠冕(Protein Corona)，蛋白質冠冕可與不同的脂質結構與組成產生交互作用。因此透過修飾脂質結構也能夠改變LNP標靶能力。除了前述的機制以外，利用醣類修飾，如甘露糖(Mannose)的LNP，也展現出對特定細胞的標靶能力。

(二) LNP安全性的提升
LNP已被證明會在體內緩慢降解，然而其於組織中的累積可能會導致毒性，因此研究人員正努力找尋能夠降低毒性的方法。透過連接不同的化學分子，能夠製造出生物可降解的LNP。例如：可電離脂質在不同環境下會有不同的帶電特性，因此尋找可電離脂質最佳配方，也是降低LNP毒性的方式；或者調整LNP中膽固醇類的成分亦可以提升LNP進入細胞的效率，降低LNP的使用量。另外，亦有機構開發出LNP篩選平台，整合多種LNP的資訊，能夠在開發及設計新型LNP時加快研發程序以降低研發成本。

(三) LNP穩定性的提升
LNP穩定性的維持能提升感染細胞的效率以及藥物遞送的能力。將聚合物分子或是肽混入LNP配方中可以有效地提升其穩定度。目前研究也指出，脂質-聚合物混和體(Lipid-Polymer Hybrids, LPHs)製成的LNP，具備更容易進入細胞之能力。

(四) LNP生產流程的改善
除了各種脂質修飾以外，LNP的大規模生產也極具挑戰，需要精準地控制。然而傳統的製造方法僅適合實驗室規模的生產。創新的生產工具有助於改善生產效率與品質。使用即時追蹤與高效過濾的微流體系統，能夠使粒子的混和與追蹤更為容易，更符合大規模生產的需求。另有業者設計出能噴射混和LNP原料的系統，能夠精準地進行脂質與核酸的混和。此外，透過生產過程的即時監控，在生產過程檢測LNP顆粒大小及分布，並做出及時調整能夠確保生產的品質。

(五) 創新給藥途徑的開發
目前常見的給藥途徑包括肌肉注射與靜脈注射。目前科學家們正探索不同的給藥途徑，如口服或是吸入式的製劑，兩者分別需克服適應pH值與將LNP製成霧狀等挑戰。

(六) LNP儲存方式
製備LNP藥物十分耗時，且儲存條件也通常嚴苛，因此，科學家正努力研發長期儲存LNP的方式，凍乾態儲存或是與冷凍保護劑(cryoprotectant)混和後冷凍都是目前主要探索的領域。另外，液晶態的脂質在特定結構下十分穩定，能夠在室溫下保存，也是研發的重點之一。

六、創新產品案例
(一) Versantis
瑞士的Versantis 是一家臨床階段的製藥公司，為肝臟和兒科疾病開發新療法。該公司正進入臨床第二階段的VS-01是一種脂質體療法，可作為慢性肝衰竭急性發作(Acute-on-chronic liver failure, ACLF)的治療方法。透過特殊設計的脂質體將體內有害的疾病代謝物清除及排出，能夠降低ACLF引起的器官衰竭。

(二) NanoCarrier
日本的NanoCarrier是一家專注於奈米技術的公司，使用膠團狀奈米粒子運送癌症藥物。該膠團狀奈米粒子技術是一種利用具生物相容性的材料將物質包裹成奈米級粒子。NanoCarrier正在開發多項產品，其中的ENT103, NC-6004，分別為治療中耳炎與頭頸癌的藥物，均已完成三期的臨床試驗。

(三)Genevant Sciences
美國的Genevant Science是一家專注於開發LNP-核酸藥物運送的公司，在該領域有數十年的開發經驗。Gwnwvant Sciences開發的平台能透過化學修飾或配體修飾，如多價 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc)，改善LNP的藥物遞送能力，並且已經進行了許多臨床試驗並娶得不錯的成果。未來Genevant Sciences將持續開發配體結合平台，以實現更有效率的體內藥物釋放功能。

七、成長機會
LNP在作為藥物載體或是mRNA疫苗的需求日益增加。過去常用聚合物，如聚乙二醇PEG(Polyethylene Glycol)，來調整成分以提升穩定性，但會使LNP不易降解因而累積於體內。利用天然可降解的聚合物研發創新的LNP載體，以降低副作用為具發展潛力之研究方向。另外，LNP的組成配方與LNP功能密切相關，透過人工智慧(Artificial intelligence, AI)等技術，能預測出最佳的配方並能夠在開發過程中節省時間與成本。除此之外，自動化產線能大幅提升產能，搭配高效率且精準的微流體系統，則可以達成品質一致性，因此，預期微流體與自動化技術將在LNP的生產製造上，扮演著舉足輕重的角色。