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抗衰老藥物發展近況 Technology Advances in Senolytics
2023/05
Frost & Sullivan
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ㄧ、衰老成因
衰老(Senescence)是由於細胞失去增殖能力,而引起的與年齡相關之退化。失去增殖能力是由多種因素共同作用產生的結果,例如端粒縮短和氧化壓力。衰老過程會伴隨著DNA損傷、蛋白質錯誤折疊(Protein misfolding)與組織發炎(Inflammation)、纖維化(Fibrosis)等現象。老化細胞(Senescent cells, Snc)會分泌各種細胞因子,在部分環境有著促進傷口癒合或細胞發育等功能。不過當Snc數量不斷增加超過免疫系統能夠清除的數量後,Snc所分泌的因子在組織中累積過多,產生老化相關分泌表現型(Senescence-associated secretory phenotype, SASP),可能導致各種功能障礙與併發症,並可能進一步造成骨關節炎(Osteoarthritis)、青光眼(Glaucoma)、癌症與糖尿病等疾病,許多國家已面臨或將面臨人口老年化,因此抗衰老療法(Senotherapeutics)受到許多重視。

二、抗衰老療法(Senotherapeutics)類型
目前的抗衰老療法包含以下數種類型:
(1) 抗衰老藥(Senolytics),目標為清除Snc的藥物,是目前最被廣泛研究的抗衰老療法。
(2) 衰老阻斷劑(Senoblockers),目標為使老化組織再生。
(3) 衰老抑制劑(Senosuppressors),目標為抑制Snc產生的藥物。
(4) 衰老調節劑(Senomorphics/Senostatics/Senomodulators)則是透過調節與干擾SASP產生的方式來達到抗衰老的結果。

抗衰老藥為最目前最受關注的抗衰老療法。抗衰老藥常見的治療方法是抑制Snc的抗凋亡路徑(Snc antiapoptotic pathways, SCAP),使Snc凋亡,需要對目標有選擇性以避免影響非Snc(正常細胞)的功能。不過,相較於使用其他方法,抗衰老藥能有效夠阻止Snc的持續累積,是較好的選擇。另外,抗衰老藥能夠有專一性地清除造成SASP的Snc,而不影響促進傷口癒合的Snc類型。目前有各種模式的抗衰老藥正在開發中,如小分子藥物或生物製劑。其中最廣泛研究的抗衰老藥包含D+Q、Bcl-2抑制劑、HSP90抑制劑、p53調節劑和Na+/K+-ATP酶抑制劑。

三、抗衰老藥物研發動向
目前抗衰老藥物的研發重心涵蓋許多層面,包括開發新的小分子藥物或生物製劑、研發新的治療途徑、改善藥物開發流程等,甚至於採用營養食品延緩衰老。以下分別介紹:

(一)分子標靶
(1) Bcl抑制藥物透過調控粒線體外膜的Bcl蛋白來使細胞凋亡。MitoTam、PanoTherapeutics、Unity Biotechnology等公司均正在開發相關的抗衰老藥物。
(2)針對FOXO-p53、MDM2等路徑的藥物能夠以小分子或肽作為藥物。Unity Biotechnology、Numeric Biotech、Cleara Biotech等公司有各自開發的藥物。
(3)抑制mTORC1活性也被證實能夠有抗衰老藥物的效果,目前Aeovian Pharmaceuticals和Navitor Pharmaceuticals等公司正在開發能有選擇性靶向Snc的針對mTORC2的mTORC1抗衰老藥物。
另外,目前研究人員已初步確定一些具潛力的抗衰老藥物的途徑與目標,不過仍需要更詳細的探索。PI3K/AKT路徑、NF-kB路徑、酪胺酸激酶與HSP-90抑制劑均是新型的抗衰老藥物目標。

(二) 新治療途徑
除了抗凋亡路徑以外,研究人員亦積極發展新的治療途徑,包括:
(1) 利用與衰老相關的免疫調節劑幫助免疫系統辨識Snc。使用腫瘤學的免疫檢查點抑制劑和阻斷誘餌受體來達到控制組織內Snc數量。Decidious Therapeutics公司正開發以免疫調節劑來消除Snc。
(2) 端粒會隨著細胞分裂而縮短,並在長度過低時停止分裂而進入衰老狀態,阻止端粒縮短能夠阻止這一過程。Rejuveron Telomere Therapeutics和Telocyte等公司專注於這樣的治療方法。
(3) 粒線體在細胞衰老過程中扮演著重要的功能,代謝所產生的活性氧類(Reactive oxygen species, ROS)會造成粒腺體的損傷及細胞衰老。透過粒線體移植有助於減緩衰老,Minovia Therapeutics正在開發類似的抗衰老療法。

(三) 小分子藥物
小分子是抗衰老藥中開發最廣泛的形式,它們價格實惠且易於管理,監管挑戰較少。目前一些開發中的抗衰老藥是已知的抗癌藥物,可能需要使用低劑量才能發揮功效並減輕副作用。
(1) PROTACs(蛋白水解靶向嵌合體proteolysis targeting chimeras, PROTACs)是二價的小分子,能夠引發目標蛋白質的降解,經修飾能夠進行標靶使目標Snc凋亡。
(2) 利用Snc具有β-半乳糖苷酶,可將半乳糖從化合物中裂解出來的特性,利用半乳糖塗層納米顆粒遞送抗衰老藥,能夠專一的將藥物運送至目標Snc。
(3) 許多公司正開發針對FOXO4-p53交互作用的小分子藥物。
(4) 使用Src酪氨酸激酶抑製劑(Src tyrosine kinase inhibitors)作為抗衰老藥目前是新興的重要研究領域。

(四) 生物製劑
除了小分子藥物以外,許多業者與研究單位亦相當關注生物製劑的治療潛力:
(1) 單株抗體
部分公司開發了人源化單株抗體(humanized monoclonal antibodies),可直接作用於衰老細胞。Siwa Therapeutics公司開發了能夠辨識Snc細胞膜上的糖基化產物生物標誌物來清除Snc;Rejuveron公司則採用了針對PD-L2的抗體來開發清除衰老癌細胞的藥物。

(2) 寡核苷酸
利用反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)能夠抑制目標基因的表達,能夠調控相關訊息路徑。IE Therapeutics公司正在利用其專有的藥物設計平台開發RNA靶向療法。Senisca公司則採用小分子與核苷酸雙重方法,作為逆轉衰老的方法。

(3) 胜肽
肽是一種短鏈胺基酸,容易製造,有研究顯示它們有助於減緩衰老過程。Cleara Biotech公司正在開發透過FOXO4-DRI靶向FOXO4-p53途徑的肽,來達到抗衰老的功效;而OneSkin Technologies公司也以肽為基礎開發抗衰老美容霜。

(4) 基因療法
基因療法涉及替換有缺陷的基因或因入新基因來治療疾病或提高我們對抗疾病的能力。基因抗衰老基因療法目前還處於發展的早期階段,Oisin Biotechnologies等公司使用包裹DNA的蛋白脂質載體來針對 Snc。

(5) 基因編輯
基因編輯比基因療法更有發展的潛力,因為它不需要基因的替換,只需要修改。研究人員正利用CRISPR-Cas9技術修飾及調節端粒酶的表現,使細胞端粒停止縮短而不再衰老;這項技術還正處在開發階段,且細胞基因療法成本高昂,不適合做為預防療法開發。

(6) T細胞工程
經過基因工程改造T細胞,改變其功能特異性,使之能夠標靶特定抗原或細胞,稱作嵌合抗原受體重組T細胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell immune therapy,CAR-T)。經過如此改造的T細胞能夠用來清除腫瘤細胞及Snc。尿激酶型纖溶酶原激活劑受體(uPAR)是一種Snc抗原,具uPAR專一性的CAR-T細胞能夠清除Snc,對抗衰老的過程。Dorian Therapeutics公司是相關療法的開發者。

(五) 藥物開發流程改善
(1) 提升開發速度
利用現有藥物,並探討其作為抗衰老藥物的可能性是常見的開發模式,這樣的模式能夠確保藥物的安全性並加快上市時間。市面上已有許多藥物顯示有做為抗衰老藥物的潛力,如巨環類抗生素(Macrolides)、癌症用藥Tamatinib與Panobinostat、降血脂藥物Fenofibrate、糖尿病藥物Metformin等,均有研究人員正開發相關的抗衰老藥物。

(2) 改善藥物功效
不同藥物的組合能夠針對不同類型細胞的衰老途徑,產生更好的抗衰老功效,且藥物的組合也能降低藥物的使用量和產生的毒性。Dasatinib與Quercetin(D+Q)是眾所周知的藥物組合,已有研究顯示該藥物組合能夠緩解小鼠腸道內的發炎及衰老過程。Piperlongumine和ABT-263或是Tamatinib和ABT-263也是新興的組合。另外,也有以連續打擊策略(One-two punch)的概念,將衰老療法與化療藥物結合,殺死及消除衰老的癌細胞,如紫杉醇和panobinostat或是Olaparib和Piperlongumine的組合。

(3) 提高藥物安全性
使用前體藥物(prodrug)、PROTAC與抗體藥物複合體(Antibody Drug Conjugate, ADC)來提高藥物的專一性與體內遞送的穩定性,能夠確保高毒性、非選擇性的藥物在使用上的安全。

(六) 天然衍生產品與保健營養食品
天然物衍生產品或營養保健食品正被開發成為抗衰老藥物,它們的毒性較低,通常以健康益處為目標,提供預防性的療法。不過天然物的專一性與功效通常不高,且化學結構不穩定且水溶性低,而進一步造成生物利用度也較低。

(1) 黃酮類(Flavonoids)及酚類(Phenolic)化合物
黃酮類化合物的作用機制具有抗氧化、抗發炎、免疫調節和抗癌等特性;而酚類化合物的作用機制目前了解的還並不多。前述化合物是抗衰老藥物研究上,初步被使用的天然萃取物。類黃酮類源自於各種水果和蔬菜,如槲皮素(Quercetin), 漆黃素(Fisetin), 綠茶素(Epigallocatechin gallate), 兒茶素(Catechin)等.

(2) 光保護(Photoprotective)因子
紫外線照射所以起的細胞損傷和ROS是引發衰老的因素之一,天然的光保護因子有能夠作為防護措施的潛力,因此受到關注。槲皮素在多種植物中都能夠被萃取出,研究顯示其有光保護的功能,然而仍須更了解其作為抗衰老藥的機制。

(3) 益生菌(Probiotics)及益生元(Prebiotics)
腸道微生物群落與身體健康之間的關聯性,以及益生菌的抗發炎和抗氧化能力,顯示腸道微生物具備成為抗衰老藥物之潛力。益生菌如發酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)可以調控mTOR訊息路徑;另外,唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)也是研究的焦點菌株之一。

(七) 其他具潛力的抗衰老療法
具發展性的抗衰老療法還包括:利用ADC來開發針對Snc表面蛋白的藥物;開發如Fisetin、Quercetin等有潛力的天然物;開發抗衰老疫苗,在消除Snc上能夠有更持久的效力。

四、支持抗衰老藥物發展之新興技術
體學分析、人工智慧等新興技術的進展能支持未來抗衰老藥物的開發:
(1) 體學(Omics)分析
衰老的過程與機制可能因人而異,利用基因體學分析工具,能夠鑑定個人造成衰老的原因與驅動基因,並更精準地提供個人化藥物。
(2) 生物標誌物
許多生物標誌物能夠用來辨識細胞衰老的程度,尋找新的生物標誌物有助於抗衰老藥物的開發。
(3) 人工智慧(AI)和機器學習(ML)
利用AI可以提高研究人員研究的效率,更加了解細胞衰老各個因子間的關聯,並提高各種藥物開發的速度。
(4) 藥物開發平台技術
許多公司如Atropos Therapeutics、BioAge、Calico均開發了各自的抗衰老藥物研發平台,利用這些先進的平台,能更有效率的研究各種抗衰老療法。
(5) 新診斷技術
結合生物標誌物與AI技術,能透提升診斷技術的精準度及衰老速度的預測能力。Aelan Cell Technologies、Newomics等公司能夠利用分子診斷技術來估計個人衰老的速度。
(6) 其他
另外透過電穿孔技術及奈米分子結構技術能提升細胞內藥物遞送的能力。而社會因素如健康觀念的改變和生活環境中造成細胞衰老因子的增加,也是推動抗衰老產業發展的因素。

四、創新案例介紹
(一) 新抗衰老藥物遞送
開發公司:Oisin Biotechnologies
美國Oisin Biotechnologies公司開發了SENSOlytic平台,能有效率的運送特定脂質體至細胞,並將包裹的DNA貨物送入細胞。這些DNA能夠辨識出衰老或是受損但無法進入凋亡機制的細胞,病因發這些細胞的凋亡機制,清除體內的Snc。目前該公司在臨床前研究得到正向的結果,並朝著臨床應用的目標努力。

(二) 防止粒線體受損的營養補充劑
開發公司:Juvenon
美國Juvenon公司根據細胞粒線體的功能與狀態與細胞的衰老有直接關聯的概念,開發了防止粒線體受損的營養補充劑來減緩衰老過程。透過維持粒線體膜電位、保護細胞不被氧化物自由基破壞、保持細胞代謝功能來防止細胞衰老。

(三) 衰老藥物篩選平台
開發公司:Atropos Therapeutics
美國Atropos Therapeutics公司開發了一種基於細胞表現型的藥物篩選平台FATES( First ATRX-based Therapeutics to Elucidate Senescence)。該平台已經經過規模化測試,並且能發現可作為衰老抑制劑的化學物質;該技術也能用於辨識新型的抗癌藥物。Atropos Therapeutics公司正為FATES平台進行專利的申請。
郭育廷
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