一、前言

合成生物學(Synthetic Biology)為將工程原理應用於生物學，以設計和改造生物系統，由於其具備賦予人類系統性的設計與構建全新生物系統的潛力，成為全球備受關注的技術領域。美國、英國、中國、韓國等主要國家皆相當重視合成生物學技術與生物經濟之發展，並積極支持相關基礎設施的設立。例如韓國於2022年提出韓國合成生物學計畫(National Synthetic Biology Initiative)，且於今年初宣布將投資1,200億韓元(30億台幣)建造生物質合成代工廠(Biofoundry)。另外，Frost & Sullivan亦評估到2030年時，大部分人類將會消費與使用以合成生物學為基礎的產品，且在2030到2040年間，合成生物學市場規模估計將達到每年3.6兆美元。

合成生物學之應用範疇廣泛，在醫藥領域方面，可應用於藥物發現、疾病治療、改善臨床診斷的準確性等，各項醫療領域應用說明請參閱圖一。本文將著重於介紹前述醫藥領域應用之關鍵合成生物學技術，以及近期發展動向。

二、醫藥領域之關鍵合成生物學技術

以下段落將分別介紹數項應用於醫藥領域之重要合成生物學技術，包括CRISPR系統、基因電路(Gene Circuits)、框架基底生物體(Chassis Organism)等，以及新興技術，如全細胞生物感測器(Whole-cell Biosensors)、無細胞生物製造(Cell-free Biomanufacturing)。

(一) CRISPR系統
CRISPR系統包括CRISPR-Cas9、CRISPRa (CRISPR activation)、CRISPRi (CRISPR interference)等技術。CRISPR-Cas9為目前最為廣泛使用的基因編輯技術，具備高度的精確性和效率，可以將特定基因刪除、插入或替換；CRISPRa(CRISPR activation)和CRISPRi(CRISPR interference)則分別能夠活化與抑制特定基因的表現。CRISPR系統常被用來篩選新藥物靶標，或透過試驗動物驗證藥物反應，以加快藥物開發的速度，例如研究人員可藉由CRISPR系統建立大量帶有不同基因突變與基因表現量有所差異的細胞，並且篩選找出與藥物效應相關的重要基因；或者利用CRISPR-Cas9修改動物基因，使其具備人類疾病的基因特徵，並用以測試藥物的療效和安全性，同時觀察藥物對疾病進程的影響與副作用。同時，此技術還能幫助研究人員深入了解基因調控網絡，以開發更有效的治療方法。

(二) 基因電路 (Gene Circuits)
基因電路由一系列帶有特定序列之DNA片段組成。每組DNA片段皆具備特定功能，例如抑制下游基因、合成蛋白質等功能。因此，這些DNA片段就彷彿電路裡的各式電子元件，在經過特定的排列組合後，即能精準地調控基因的表現及細胞的行為與反應。例如，能設計出一條基因電路，使細胞能在偵測到特定環境訊號時，活化特定基因並生產出帶有螢光的蛋白質，從而實現精準地生物反應控制。
在藥物開發中，基因電路能用以即時監控細胞的活動與反應，以篩選出符合預期的藥物，進而加速藥物發現。在疾病治療方面，基因電路能用以偵測腫瘤微環境中的多種癌症生物標誌物，並且可大量生成能誘發免疫反應的蛋白質，以促使免疫細胞攻擊治療效果與安全性。

(三) 框架基底生物體(Chassis Organism)
框架基底生物體為經過基因工程設計與基因電路修改的微生物(如大腸桿菌、酵母菌等)，可作為生物製造或合成生物學研究的平台，以高效率地開發與生產新藥物和生物技術產品，如利用酵母菌生產治療性蛋白質。由於框架基底生物體具備優異的遺傳穩定性和可編程性(programmable)，能夠精確控制其代謝途徑，從而提高產品產量和品質。另外，在疾病治療應用方面，框架基底生物體可被設計成能精準地將藥物遞送至患部，且能在特定條件下釋放藥物，以提高藥物的安全性，同時有助於個人化醫療的實現；或者改造嗜菌體使其具備偵測與殺死抗藥性細菌之能力，以克服無抗生素可用之困境。

(四) 全細胞生物感測器(Whole-cell Biosensors)
全細胞生物感測器結合了基因電路、框架基底生物體等合成生物學技術，將整顆細胞搞造為生物感測器，使其能偵測多樣的疾病生物標誌物以及環境變化，並且合成與釋放出特定的產物。全細胞生物感測器能用以檢測多種疾病(如癌症、感染、代謝疾病)，提供快速可靠的診斷結果；或檢測藥物與目標分子間的相互作用，篩選出最具療效且毒性最小之候選藥物；以及在特定病理條件下釋放治療劑，精確控制治療過程。
目前研發趨勢朝向通用型細胞生物感測平台發展，使全細胞生物感測器能廣泛適用於不同的使用情境。另一項重點發展方向為可編程(programmable)的全細胞生物感測器，使細胞能即時偵測不同的疾病生物標誌物，並得以迅速調整以因應環境的變化，此技術將有助於個人化藥物的發展。

(五) 無細胞生物製造(Cell-free Biomanufacturing)
傳統生物製造通常使用細菌、酵母菌和動物細胞等細胞來生產產品。然而，利用細胞生產有諸多限制，如生物代謝物的移除，且難以管控細胞產物的品質，即使使用基因電路也難以完整控制細胞的反應與行為，且基因電路亦可能隨著細胞的世代更迭而逐漸失效。隨著科學家對細胞生產製造的認知提升，以及基因電路技術的進展，科學家正逐漸發展出無細胞生物製造系統。此技術不仰賴活體細胞，因此不需要考量細胞的細胞增殖和維持，能夠快速合成目標分子，縮短反應與生產的時間。此外，無細胞生物製造具備優高度可控性，能精確調控反應條件，如溫度、pH值和材料濃度，以優化產物產量和質量，甚至於能大幅降低碳排放，實現永續生產。此外，無細胞生物製造亦能實現按需生產，此特性有助於罕見疾病藥物等小眾藥物生產。

三、創新案例

(一) 先進基因編輯技術與平台
開發廠商：美國Beam Therapeutics
Beam Therapeutics專制於開發多款基因編輯技術與平台，包括DNA鹼基編輯、RNA編輯、引子編輯(Prime editing)等基因編輯技術，能針對不同類型的基因變異進行修復和調控。其中DNA鹼基編輯技術能在不使DNA之雙股結構斷裂情況下進行鹼基對編輯，此項特性能提高基因編輯的準確性與安全性，降低編輯失誤的情況發生。
Beam Therapeutics推出的各項基因編輯技術，應用範圍廣泛，適用於基因治療、罕見病治療和免疫療法等。此外，業者亦積極發展出多種基因遞送技術，包括電穿孔(Electroporation)、脂質奈米顆粒(lipid nanoparticles)，以安全地將基因編輯所需要的材料遞送至目標細胞。

(二) 能長時間調節基因表現的mRNA基因電路
開發廠商：美國Strand Therapeutics
Strand Therapeutics致力於mRNA基因電路開發，以實現簡便、可編程且多功能mRNA療法。目前Strand Therapeutics的mRNA基因電路，能於體內精確地識別出需要治療的細胞，並且能於細胞內自行複製，長時間調節基因的表現。前述特性能提高治療的專一性，同時能強化免疫系統的反應，提高治療效果。
Strand Therapeutics於今年4月展開首次臨床試驗。此次試驗將驗證此mRNA基因電路能於黑色素瘤與乳癌細胞中穩定表現出特定的免疫蛋白，並且誘發免疫系統直接攻擊腫瘤細胞。同時，該公司也正積極開發可用於治療血癌的mRNA 療法，並且持續為此mRNA基因電路設計新功能，以提高mRNA 分子感知環境與反應的能力。

(三) 可編程之T細胞
開發廠商：美國ArsenalBio
ArsenalBio致力於整合基因體工程、AI、軟體工程和合成生物學等技術，發展針對實體腫瘤治療的先進細胞療法公司。公司核心技術包括CITE（CRISPR Integration of Transgene via Electroporation）技術，這是一種非病毒基因遞送方法，能夠精確地將大型DNA插入T細胞基因體中。與傳統病毒載體方法相比，此技術更具安全性和效率，同時能減少插入突變的風險並且提高基因表現的穩定性。此外，ArsenalBio利用基因電路技術，設計出可編程之T細胞，使其能在特定環境下表現，如只有在同時檢測到兩個特定抗原時才會被活化，從而避免對健康組織的損害)。同時，公司亦利用計算生物學和機器學習技術，建立起強大的細胞功能平台，能藉由大規模基因篩選和數據分析，優化T細胞的設計和功能。目前，ArsenalBio正開展針對卵巢癌和腎細胞癌的臨床試驗。