一、前言

開發創新藥物，提供更好的治療效果，以滿足患者之醫療需求，為製藥產業創新的主要驅動力。其中，RNA療法為近年來備受關注之新興療法。相較於傳統化學藥物與蛋白質藥物，RNA療法優勢在於只要取得病原或蛋白質等目標的基因序列，便可依此序列產製對應的藥物，能迅速因應病毒突變以及個人化醫療需求。同時RNA有多樣的結構與功能，在基因調節上可扮演關鍵角色。此外，人工智慧等資通訊技術的發展，亦逐漸改變製藥產業的藥物開發過程，如利用人工智慧技術篩選合適的藥物分子，或者透過患者基因分析挑選合適的試驗對象，以降低新藥開發的風險並提高臨床試驗成功率。本文針對RNA療法與AI輔助藥物發現兩大領域，蒐整具代表性之案例做介紹。

二、具代表性案例介紹  

以下分別介紹六家代表性案例之關鍵技術與近期動態(各案例摘要請參閱圖一) :

(一) 用於改善藥物開發流程之機器學習平台
（開發者：Insitro，美國）
藥物開發所需的時間極長，許多時候可能會長達十年以上，因此倘若能縮短研發時程，便能大幅度降低開發所需的時間與成本。Insitro利用先進的機器學習技術開發了Insitro Human(ISH)平台，可用於加速藥物開發。該平台針對群眾的基因表型和臨床等醫療大數據進行分析，篩選出與疾病進程相關的重要指標，以及具臨床意義的試驗對象。此外，ISH平台亦可分析患者的細胞狀態與基因等資訊，預測疾病的發展，亦可追蹤治療後的生理反應，評估新藥的療效。
Insitro目前專注於神經退化性疾病（如巴金森氏症）與非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis, NASH），兩者皆為高盛行率但仍無治療藥物的疾病。另外，Insitro亦於2020年收購了Haystack Sciences，預計將利用Haystack Sciences開發的技術收集大量的小分子數據，以強化Insitro從分子結構預測藥物活性的能力。

 (二) 加速標靶藥物開發之人工智慧藥物篩選與先進基因轉殖平台 
（開發者： Genome Biologics，美國）
國際製藥大廠Johnson & Johnson旗下子公司，Genome Biologics，開發出創新的解決方案-GENIMAPS與GENISYST，以縮短藥物發現和臨床前試驗的時間與成本。GENISYST使用先進的基因轉殖方法，可允許多個轉殖基因(可多達50個基因)在單一試驗動物的組織中表現，且不會改變動物的基因體。傳統上基因轉殖動物需經過繁瑣的培育流程，且單隻試驗動物通常僅能有一種轉殖基因。因此，該創新技術能大幅度縮減所需試驗動物的數量，降低試驗動物的準備時間與成本，並且能同時測試不同基因型與藥物的反應，加速標靶藥物的開發。
GENIMAPS則結合了大數據、人工智慧和多體學分析方法，可以從大量的基因體與代謝體資料庫、藥物分子資料庫、臨床研究等資訊中，將不同的基因型與其適合的藥物分子作配對，協助使用者盡快找出適合的候選藥物。另外，GENIMAPS亦會隨著資料庫數據更新與新增，自動計算與更新配對結果。
Genome Biologics目前針對心血管疾病與代謝相關疾病進行研究，並且與國際藥廠AstraZeneca合作，利用心臟類器官技術，以及GENIMAPS與GENISYST解決方案，篩選能加速心臟再生與復原的蛋白質藥物。

(三) 建構與老化相關疾病之生物網絡
（開發者：Bioage labs，美國）
BioAge認為改變或逆轉衰老的進程，是減輕疾病負擔和延長老齡化人口健康餘命的最有效方式。該公司宣稱收集了長達45年的人類檢體(如血液檢體)以及健康紀錄，如健康狀態、壽命和疾病等紀錄，並且建立了一個結合系統生物學、蛋白質體學、代謝體學之人工智慧平台，能夠快速分析大量體學數據，以識別出與年齡相關的病理分子網絡，並利用創新的數據分析技術來加速藥物發現，以解決如免疫老化、組織機能衰退等與老齡化相關之醫療需求。
BioAge近期與許多國際知名藥廠展開合作，例如與美國安進（Amgen）合作開發可以促進肌肉再生與修復的藥物，以改善肌肉老化，提升肌肉力量與活動性。另外，近幾年由於COVID-19的爆發，BioAge也積極地投入相關治療藥物開發與試驗，期望降低老年患者死亡率，且於今年3月宣布其具有修復免疫缺陷能力之口服藥物(BGE-117)，經動物試驗顯示能提高老年小鼠感染COVID-19病毒後的存活率。 

(四) small RNA藥物發現平台
（開發者：Gatehouse Bio，美國）
生物體基因表現受到small RNA(sRNA)的調控，因此sRNA異常會影響蛋白質的生產製造，進而產生疾病，然而目前對於sRNA的了解仍相當有限。Gatehouse Bio蒐集與建構含有超過百萬個sRNA特徵的資料庫，並開發出以人工智慧技術為基礎的sRNA藥物發現平台：sRNAlytics。該平台能分析未知的sRNA，預測其影響人體並且導致疾病的分子路徑。同時可針對目前未能有效治療的疾病，設計合適RNA並且評估其治療效果。
sRNA藥物屬於新興療法，尚有許多應用待進一步挖掘。目前Gatehouse與AstraZeneca共同合作致力於RNA療法的研發，期望加速找出呼吸道疾病與心血管疾病的新治療藥物。

(五)    以circular RNA為基礎的RNA療法
（開發者：ORNA Therapeutics，美國）
訊息RNA(messenger RNA, mRNA)藥物同樣為RNA療法的重要類型。mRNA帶有蛋白質的編碼，能夠引導細胞合成相對應的蛋白質，進而產生療效。然而，mRNA易受到環境與生物體內的RNase (RNA水解酶)降解，且mRNA本身帶負電，會被細胞膜的電性排斥而不易進入細胞內，因此mRNA的保存與輸送，為目前的主要挑戰。ORNA Therapeutics開發出獨特的環形RNA(circular RNA)以及高效率生產平台，得以克服前述挑戰。該環形RNA不具有可被RNA酶辨識的片段(如: 5’cap以及poly-A tail)，因此不易被降解。且環形RNA相較於傳統的RNA，產生蛋白質的效率更佳。另外，ORNA Therapeutics將環形RNA包覆在脂奈米微粒中(Lipid Nanoparticle, LNP)，以克服輸送的問題。
ORNA Therapeutics目前專注於癌症藥物(淋巴癌)、遺傳性疾病(肌肉營養不良症)以及COVID-19疫苗開發。然而目前仍處於藥物發現階段，尚未進入臨床前試驗，環形RNA之治療效果仍有待進一步驗證。

(六)    可預防癌症抗藥性產生的srRNA平台
（開發者：Replicate Bioscience Inc.，美國）
同樣為了改善mRNA療法中的蛋白質製造效率，Replicate Bioscience開發了不同的RNA技術，稱為srRNA (self-replicated RNA)。此RNA是由病毒的RNA修改而成，但去除掉會產生病毒外殼(Capsid)與會致病的序列，並且保留能大量複製RNA的基因片段。因此，srRNA能模擬細胞受病毒感染以及於細胞中大量繁殖的過程，同時生成所需要的蛋白質，且該過程不會生成病毒，故不具有傳染性與致病性。
該項技術可自由地將感興趣之基因序列插入srRNA中，並且可望能針對目前難以治療的疾病(如癌症與自體免疫疾病)開發出有效的治療方式。例如：可以利用srRNA大量生成會抑制癌症標靶藥物作用的蛋白質，並藉此訓練免疫系統辨識。目前Replicate Bioscience正積極將其開發的癌症藥物推進臨床階段，並且投入自身免疫疾病之藥物研究。儘管srRNA技術因具有治療癌症的潛力而備受關注，但該項技術所費不貲，成本可能為技術應用的主要限制。

三、結語  

RNA療法與AI輔助藥物發現為製藥產業近年來重要的技術革新，且吸引了許多業者與學研單位爭相投入，推出各式各樣的解決方案。儘管國內在RNA療法方面仍處於起步階段，但RNA療法為新興療法，仍有相當大的機會可在這一波趨勢中迎頭趕上，使台灣成為全球製藥產業生態圈之關鍵角色。