一、CDMO 產業樣貌

隨著生物製劑的複雜性大幅提升，技術需求與製造成本提高，國際生物製劑製藥公司為了降低成本和提高研發效率，選擇與生物製劑委託開發與製造商(Contract Development and Manufacturing Organization, CDMO)合作，將前端開發至後端生產委託給CDMO。目前全球有超過100家CDMO公司在細胞和基因療法(Cell and Gene Therapy, CGT)市場上競爭，而CDMO亦正積極地將其服務範圍由生產製造擴展至如：供應鏈整合、冷凍包裝技術、捐贈者聯網、細胞儲存銀行、區域監管等領域。目前生物製劑製藥公司主要進行部份委託CDMO外包的模式，亦即活性藥物成分(Active pharmaceutical ingredient, API)由生物製劑製藥公司自行生產，僅將如載體和質體等特定物質及最終的填充完成步驟等外包給CDMO，但隨著CDMO的積極擴張，預估在未來將轉向完全外包的模式。 CDMO為了擁有足夠的資金以擴大產能，近年來已有大型的併購事件，例如：Fujifilm Diosynth Biotechnologies收購Cellular Dynamics、Hitachi收購Apceth Biopharma、Thermo Fisher Scientific收購BrammerBio等等。

二、CDMO市場趨勢

根據Frost & Sullivan市場分析報告，全球細胞和基因療法(CGT)領域之CDMO市場預估值在2020年已達20億美元，並將於2026年增長至101億美元，複合年增長率(CAGR)達到31.0％。圖一為各年度之市場預測值。除了整體市場將大幅增長外，市場預測資料亦顯示目前基因療法相關CDMO之需求量較大，但細胞療法領域之CDMO市場占比將逐漸增加，至2026年，基因治療與細胞治療之CDMO需求皆將達約50億美元。CGT各分項領域之CDMO市場現況與發展趨勢簡述如下：

(一)    幹細胞療法(Stem Cell Therapy) 
2019年全球幹細胞療法市場總值約為8億美元，目前幹細胞療法的產品線相當豐富，共有約170項產品處於臨床第一期到第三期階段。目前全球近50％的CDMO公司可提供幹細胞療法所需細胞之製造服務，市場上之主要公司包括：Stemmatters、Bio Elpida、Roslin Cell Therapies、Fujifilm Cellular Dynamics、Waisman Manufacturing等。

(二)    基因療法(Gene Therapy)
目前大多數以基因療法和載體生產製造為主之CDMO尚使用傳統人工式的製程，對於批量生產(Batch Production)的能力尚相當有限，也因此僅能專注於發展所需病毒劑量相對低的感官器官疾病(例如：眼部疾病)。目前市場上聚焦於基因療法的CDMO公司有Vibalogics、Avectas、Lentigen Technologies、YPOSKESI、Biovian、 FinvectorVision等。

(三)    異體細胞療法(Allogeneic Therapy) 
異體細胞療法是使用來自健康捐贈者之細胞(Donor cells)，其可使用批量生產，以放大規模生產降低成本。異體細胞療法中之誘導性多能幹細胞(iPSC)並不受限於病患個人化使用之限制，亦即iPSC為現成通用性治療產品，因此具市場潛力。為提升iPSC的臨床有效性，運用重新編程細胞基因的編輯工具(如：CRISPR、Zinc-finger等)優化相關產品將是後續發展方向。

(四)    自體細胞療法(Autologous Therapy)
自體細胞療法係利用患者的細胞經由客製化處理並擴增，再注入患者體內。其優點是細胞與患者免疫系統有極高的相容性，但過程中需客製化製造一兩百萬個細胞治療製劑的成本相當昂貴。CDMO正在發展中心輻射模式（Hub-and-spoke model），以分散製造方式擴大業務服務範圍。目前投入市場之CDMO公司有WuXi Advanced Therapies、Catalent、Bio Elpida、Hitachi、Lonza等。

三、生物製劑CDMO之發展機會

圖二列出CDMO四項成長機會，其中包括：可追蹤之供應鏈、病毒載體之標準化製程、細胞儲存聯網、行動製造工廠(Factory-in-a-Box)等。以下說明其具潛力之原因與已投入之廠商案例。

(一) 可追蹤之供應鏈
自體細胞療法需要具有可掌握時間的追蹤式冷凍保存供應鏈，由於大多數細胞和基因治療產品需保存在-150°至-180°C，因此需要有先進的冷凍智慧保存包裝系統和可即時追踪、即時監控細胞效力的功能，以確保最後送達時能夠成功治療患者。自體細胞療法供應鏈生態系統需經第三方物流、冷凍包裝、資訊軟體公司等進行合作，目前已參與的公司包括: World Courier和UPS等物流公司、冷鏈服務公司Marken、軟體設計公司Vineti和TrakCel等。

(二) 病毒載體之標準化製程
由於生產病毒載體過程中會面臨如轉殖基因表現、生物反應器的適應性、純化過程中產量的損失等等挑戰，實際產量僅能達預期值之5-30％。因此，若欲提高產量，應針對每種病毒載體之生產流程，運用AI平台進行標準化流程之設計與控制，控制項目包括：原料的使用、批次釋放和分析檢驗方法等。CDMO可採用連續式生物製程方式，以自動化和一次性技術來提高每批病毒載體的產量和質量。目前Eufets已運用Terumo BCT的自動化生產載體的生物反應器Quantum®細胞擴增系統。

(三) 細胞儲存聯網 (Cell-Banking)
異體細胞療法需大量收集與儲存健康供體之臍帶血、脂肪組織、牙髓等生物樣本，且在收集與配送過程中需維持無菌且低溫之條件，以確保後續批次生產時之產品品質一致性。細胞儲存聯網(Cell-banking)為將由來自捐贈樣本的種子細胞(Seed Cells，或稱Seed Stock)所組成之主細胞庫(Master Cell Bank) 與終端製造細胞治療產品之製備細胞庫(Working Cell Bank)進行連接，以分段與分層方式進行端到端(End-to-End)之供應鏈管理。美國國家骨髓捐贈計畫(National Marrow Donor Program)所維運之Be The Match Registry擁有超過2000萬個潛在捐助者之生物資訊資料，也與其他生物資料庫形成聯網，提供捐助者與移植者之間的協調服務。 

(四) 行動製造工廠(Factory-in-a-Box)
行動製造工廠係指能夠直接移動製造鏈至產品所需地，進行就地即時生產製造，其具高靈活性高、對環境較友善等優點。行動製造工廠需運用自動化設備，並與裝置小型化等相關先進製造進行技術整合，以實現去中心化，亦即分散式生物製程(無須再從中央工廠統一製造)。未來於醫院中配置行動製造工廠也可同時達成即時護理（Point-of-care, PoC）的效益。PreciGen已運用行動製造概念，採用自行研發之UltraCAR-T™平台實現分散式製造模式。