一、前言

衰老(Senescence)是指細胞週期停滯並且喪失增殖能力的現象。增殖能力喪失是受多種因素共同作用產生的結果，例如端粒(telomere)縮短或遭受氧化壓力(oxidative stress)導致DNA受損。衰老細胞(Senescent cells, Sncs)會分泌許多與老化關聯的細胞因子(cytokines)，前述分泌物統稱為老化相關分泌表現型(Senescence-associated secretory phenotype, SASP)。儘管細胞因子有助於促進傷口癒合與細胞發育，但當Sncs數量不斷增加並且超過免疫系統能夠清除的數量後，細胞因子會在組織中累積，並導致蛋白質錯誤折疊、纖維化等功能障礙與併發症，同時可能進一步造成骨關節炎(Osteoarthritis)、青光眼(Glaucoma)、癌症與糖尿病等疾病。
如今許多國家面臨著人口高齡化的挑戰，能延緩衰老、改善高齡健康之抗衰老療法(Senotherapeutics)遂成為各界關注的發展項目。本文將簡述常見的抗衰老療法類型，並且針對迄今最受關注的抗衰老藥(Senolytics)，介紹目前的研發重心與代表性案例。

二、抗衰老療法類型

抗衰老療法涵蓋以下數種類型：(1) 衰老阻斷劑(Senoblockers) ，目標為逆轉細胞的衰老以及再生衰老的組織；(2) 衰老抑制劑(Senosuppressors)，目標為降低Sncs累積，然而目前該類藥物尚未有顯著成果；(3) 衰老調節劑(Senomorphics/Senostatics/Senomodulators)則是透過調節與干擾SASP產生的方式來達到抗衰老的結果，為目前受關注的療法之一。然而該療法仍會導致Sncs於體內累積，存在惡化的風險。(4) 抗衰老藥(Senolytics)，為能清除Sncs的藥物。常見的方法為抑制與調節衰老細胞的抗凋亡路徑(Sncs antiapoptotic pathways, SCAP)，誘使衰老細胞凋亡，例如D+Q、Bcl-2抑制劑、HSP90抑制劑、p53調節劑等。抗衰老藥由於能直接清除Sncs，避免其於體內惡化，為目前最被關注且被廣泛研究的抗衰老療法。

三、抗衰老藥物研發概況

目前抗衰老藥物的研發涵蓋許多面向，包括開發新的小分子藥物、生物製劑、治療途徑等。而老藥新用或者嘗試將營養食品與天然衍生物作為抗衰老藥物等，同樣吸引了許多業者投入，如Elysium Health(詳見代表性案例介紹)。另外，近期體學分析、人工智慧等新興技術的蓬勃發展，也進一步加速了抗衰老藥物的研發(圖一顯示能支持抗衰老藥物研發之關鍵新興技術)。以下介紹現今抗衰老藥物的研究重心：

(一) 新分子標靶
許多業者針對衰老細胞抗凋亡路徑(SCAP)上的生物分子(如Bcl、mTORC1、mTORC2、HSP-90等)發展新標靶藥物。例如MitoTam、PanoTherapeutics、Unity Biotechnology等致力於發展抑制Bcl的藥物；Aeovian Pharmaceuticals、Navitor Pharmaceuticals等公司正在開發能針對mTORC2與mTORC1的新抗衰老藥物。

(二) 新治療途徑
除了前述的抗凋亡路徑以外，研究人員亦積極開發能清除Sncs的新治療途徑，包括：利用與衰老相關的免疫調節劑幫助免疫系統辨識Sncs，進而達到清除與控制Sncs的目的，代表性業者：Decidious Therapeutics。

(三) 小分子藥物
小分子藥物由於價格便宜，且面臨的監管挑戰較少，為最為廣泛研究的藥物類型。目前開發中的小分子藥物許多為已知的抗癌藥物，例如navitoclax、酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)等，降低副作用並確保療效為該類藥物的研究重點。

(四) 生物製劑
除了小分子藥物以外，許多業者與研究單位亦相當關注不同類型生物製劑的治療潛力，包括：(1) 單株抗體：Siwa Therapeutics公司開發了能夠辨識Sncs細胞膜上特定生物標誌物的單株抗體，以清除Sncs；(2) 寡核苷酸(Oligonucleotide)：利用反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)能夠抑制衰老相關基因的表現，代表性業者Senisca；(3) 胜肽(Peptides)：胜肽為短鏈胺基酸，具備容易製造之優勢。代表性廠商Cleara Biotech正在開發能抑制SCAP的胜肽；(4) 基因療法：更換有缺陷的基因或者導入新基因來誘使Sncs凋亡，代表性業者Oisin Biotechnologies；(5) 細胞療法：利用基因工程改造T細胞，使其能夠清除Sncs，代表性廠商Dorian Therapeutics。

(五) 老藥新用與藥物組合
探索現有藥物作為抗衰老藥物之可能性，能確保藥物之安全性，同時可加快藥物的上市時間。目前已有許多藥物具備做為抗衰老藥物的潛力，如巨環類抗生素Macrolides、癌症用藥Tamatinib與Panobinostat、降血脂藥物Fenofibrate、糖尿病藥物Metformin等。另外，不同藥物的組合能夠針對不同類型細胞，產生更優異的抗衰老功效，同時也能減少單一藥物的使用劑量並且降低毒性。Dasatinib與Quercetin(D+Q)為被廣泛研究藥物組合，目前已有研究顯示該藥物組合能夠緩解小鼠腸道內的發炎及衰老過程。

(六) 天然衍生產品與保健營養食品
天然物衍生產品或營養保健食品具備開發成為抗衰老藥物的潛力。該類藥物有低毒性之優勢，且通常以健康促進為目的，作為預防性療法使用。然而結構不穩定、生物利用度低、專一性與功效不高為主要缺點。常見的天然衍生產品與保健營養食品成分有：(1) 類黃酮(Flavonoids)化合物：該類化合物源自於水果與蔬菜，具有抗氧化、抗發炎、免疫調節和抗癌等特性；(2) 光保護(Photoprotective)劑：能保護細胞免受紫外線的影響，如萃取自植物的槲皮素(Quercetin)；(3) 益生菌(Probiotics)及益生元(Prebiotics)：益生菌具有抗發炎與抗氧化能力，可望能發展成為新的抗衰老藥物，如發酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)可以調控抗凋亡路徑mTOR分子的訊息傳遞。

四、抗衰老藥物創新案例

    以下介紹四項抗衰老藥物之創新案例：

(一) 具備高度專一性與優異安全性的抗衰老藥物
開發公司：美國Aeovian Pharmaceuticals
mTORC1與mTORC2為抗凋亡路徑(SCAP)中常見的mTOR類生物分子，且這兩種生物分子功能有所差異，mTORC1與老化疾病相關，mTORC2則具有改善新陳代謝與調節免疫功能的能力。然而，現有的mTOR類抗衰老藥(如Rapamycin與Everolimus)會同時抑制mTORC1與mTORC2，因此可能會對患者的新陳代謝與免疫功能產生不良影響，如黏膜潰瘍等副作用。Aeovian Pharmaceuticals開發出能選擇性抑制mTORC1但不影響mTORC2的藥物，可望能顯著改善該類藥物的治療效果並且提高藥物安全性。

(二) 能促使衰老細胞凋亡並且調節免疫功能的抗衰老藥物
開發公司：荷蘭Numeric Biotech
荷蘭Numeric Biotech致力於開發治療慢性炎症所引起與年齡相關疾病的藥物。其所開發的藥物(NBT-103)能促使SCAP 路徑的p53分子被釋放以及活化。被釋放的p53分子會進入粒線體內，最終導致衰老細胞凋亡。同時，NBT-103亦能活化調節性T細胞(Treg)，Treg能夠調節人體的免疫功能，並且抑制發炎反應。NBT-103具有高度選擇性，且在動物試驗中證明了該藥物能改善腎臟、肌肉和肝臟的生理機能。Numeric Biotech規劃於今年展開NBT-103的臨床試驗。

(三) 促使癌細胞衰老同時清除衰老癌細胞的新型癌症治療方法
開發公司：荷蘭Oncosence
與正常細胞相比，腫瘤細胞的特徵在於能夠逃避衰老流程，從而獲得無限的複製能力。然而，僅僅促使癌細胞衰老仍無法有效治療癌症。腫瘤中的衰老癌細胞若未能有效清除，仍會誘使腫瘤發展和癌細胞轉移。有鑑於此，Oncosence開發出兩款藥物，包括能選擇性促進癌細胞衰老的藥物，以及專門清除衰老細胞的衰老細胞清除劑，透過雙管齊下治療癌症。另外，Oncosence亦開發出一款高通量DNA篩選平台，能識別出可促進癌細胞衰老的基因，以加速藥物研發。

 (四) 主要成份來自於植物的抗衰老營養補充品
開發公司：美國Elysium Health
Elysium Health開發出多款能延緩衰老、改善健康，且主要成分來自於天然植物的營養補充劑，包括Format、Signal等多項產品。Format產品能強化免疫系統，保護細胞免受自由基和氧化壓力的傷害，並且能誘導衰老細胞凋亡，促進細胞更新。該產品主要成分涵蓋萃取自西蘭花的蘿蔔硫素(Sulforaphane)、萃取自明日葉(ashitaba)的黃酮類化合物、萃取自槐木的槲皮素等。Signal產品能延緩代謝衰老，主要成分包含來自厚朴樹皮與葡萄樹的酚類化合物。該類化合物能保護粒線體並促進線粒體生成，以達到改善代謝能力的功效。