一、前言

Frost & Sullivan在評估多項技術之市場潛力、專利申請、募資狀態、主流趨勢、經濟影響等要素後，評選出2022年生醫領域中將為社會帶來巨大影響的新興技術，包括: 先進RNA疫苗(Advanced RNA Vaccines)、癌症標靶免疫療法(Targeted Cancer Immunotherapy)、單細胞分析(Single Cell Analysis)、沉浸式療程(Immersive Therapeutics)、病毒載體製造(Viral Vector Manufacturing)、數位生物標誌(Digital Biomarkers)等。本文針對2項新興技術，分別為先進RNA疫苗以及癌症標靶免疫療法，介紹各技術之發展趨勢、成長機會以及代表性案例(各項技術摘要請參閱圖一)。

二、先進RNA 疫苗 (Advanced RNA Vaccines)

RNA疫苗在對抗COVID-19大流行，扮演了關鍵的角色。相較於傳統疫苗(如重組蛋白疫苗)，RNA疫苗具有誘導抗體生成的能力佳、研發時程短、生產製造流程相對簡單等優勢，易於在短時間內研發與量產。同時RNA有著多元的型態且在設計上具有彈性(如調整序列即可設計出不同的RNA)，且RNA疫苗沒有基因重組的潛在風險，較DNA疫苗更具有安全性。因此，RNA疫苗於疾病預防(如傳染病預防)與治療(如癌症治療)等領域相當具發展潛力。

(一) 趨勢
COVID-19變種病毒與新興傳染病預防之需求，以及RNA技術的發展，帶動RNA疫苗市場的成長。2022年，RNA疫苗市場規模約為56億美元，預估2026年時將成長至120億美元，年均複合成長率約為21%。目前有許多先進RNA疫苗正在開發中，例如: saRNA (Self-Amplifying mRNA)，能使用較低的注射劑量，並可望能減緩副作用的問題；環狀 RNA (Circular RNA)，可提高RNA於體內的穩定性，以誘發身體產生更強的免疫保護力。
疫苗穩定性為RNA疫苗發展的關鍵瓶頸。RNA耐熱性不佳，因此在疫苗存放及運輸過程皆需透過極低溫的冷鏈運輸(-80至-20℃)，導致RNA疫苗普及度有限。此外，RNA疫苗施打後亦可能發生嚴重的副作用，尤其是心血管方面的副作用，且目前疫苗主要的遞送載體(delivery vector)-脂質奈米顆粒(LNP)有著難以遞送至特定組織、需低溫保存、有潛在的細胞毒性等缺點。因此，開發出更為耐熱的RNA疫苗，以提高保存與運輸的便利性，以及研製更安全、更有效的藥物遞送載體，以替代目前使用的脂質奈米顆粒，為待克服之挑戰。

(二) 成長機會
(1) 新型遞送載體
外泌體(exosome)、高分子微胞(polymeric micelles)等新型遞送載體正積極發展中，具有取代脂質奈米顆粒(LNP)之潛力，以實現安全且高效率的RNA遞送。
(2) 先進保存技術
冷凍乾燥、空氣乾燥、薄膜冷凍(thin film freezing)等乾燥保存技術，相較於極低溫冷鏈運輸，整體運輸成本較低，因此前述保存技術的發展，可望能加速RNA疫苗的普及。
(3) 治療性疫苗
儘管近年來多以預防性疫苗研發為主(如COVID-19疫苗)，然而在未來數年內治療性疫苗，如癌症等慢性病治療疫苗，預計將逐漸成為發展重點。
(4) 其他
其他具有發展性之技術包括: 人工智慧優化RNA設計，以提高產品的安全性與穩定性；易於擴大生產規模的製造平台，以滿足全球對RNA疫苗生產製造的需求。

(三) 代表性案例
(1) 美國 HDT Bio - saRNA疫苗與新型疫苗輸送系統
HDT Bio主要研發項目為saRNA 疫苗與新型脂質奈米微粒疫苗輸送系統-Lipid InOrganic Nanoparticle, LION。與傳統將RNA包覆於LNP內不同，LION系統是將saRNA分子附著於LNP表面做遞送，且經實驗證明能有效保護與遞送RNA。另外，該系統不須使用昂貴的材料，具有成本效益，並且能實現快速與大規模生產以滿足全球需求。目前HDT Bio開發的COVID-19疫苗已取得印度監管單位的許可，且正在於美國、巴西和韓國等地進行臨床試驗。

(2) 中國瑞科生物 - 可以在傳統冷鏈條件下儲存和運輸之mRNA疫苗
中國瑞科生物(Recbio)開發的冷凍乾燥mRNA COVID-19疫苗，在近期發布的臨床前研究中顯示可在4℃和室溫(25℃)下保持著良好的穩定性。此疫苗可在傳統冷鏈條件下運輸，並可在室溫下短暫保存，能在氣候炎熱且冷鏈條件有限的地區接種，以大幅提升mRNA疫苗的可及性。目前瑞科生物開發的Omicron疫苗正於菲律賓展開臨床試驗。

三、癌症標靶免疫療法 (Targeted Cancer Immunotherapy)

根據國際癌症研究機構 (International Agency for Research on Cancer, IARC) 估計，2040年時全球每年將有超過1600萬名癌症患者死亡。更有效的癌症療法持續為醫療領域的研究重點。免疫療法與標靶治療為近期受到關注的癌症治療方式，然而免疫療法為誘發人體免疫系統對抗癌細胞，但每個人的免疫力有所差異且在不同癌症中的效果也不盡相同；標靶治療則是以藥物專一性地攻擊癌細胞生長特定的基因或蛋白質，然而抗藥性為一大挑戰。標靶免疫療法結合前述兩種療法，為誘導人體免疫系統辨識腫瘤細胞抗原，進而產生專一性免疫反應，以達到治療癌症之目的。標靶免疫療法包含先進抗體(如雙特異性抗體)、癌症疫苗(如mRNA疫苗、胜肽疫苗)及細胞治療(如CAR-T與CAR-NK細胞療法)等，與傳統癌症治療方式相比，可提供更為安全且有效的治療。

(一) 趨勢
2022年，癌症標靶免疫療法市場規模約為180億美元，預估2026年時將成長至250億美元，年均複合成長率約為10%。目前國際主要製藥大廠，包括Amgen、Janssen Biotech、BMS、Novartis等正積極開發癌症標靶免疫療法。目前已有接近10種標靶免疫療法藥物(包括CAR-T、雙特異性抗體等)已獲得FDA許可，且有數百項藥物正進行臨床試驗，其中CAR-T有超過500項、雙特異性抗體約有300項臨床試驗正在進行中，預計在未來五年內將逐漸獲得許可進入市場。

(二) 成長機會
(1) 適應症將逐漸拓展至所有癌症
有些類型腫瘤(如胰腺癌和卵巢癌)不會吸引免疫細胞，因此難以利用免疫療法治療，而標靶免疫療法提供了治療前述癌症的機會。

(2) 同種異體(allogenic) CAR-T細胞療法
目前CAR-T細胞療法價格昂貴(可達到數百萬美元)，一般民眾難以負荷。同種異體CAR-T細胞療法的開發可望能降低研發與生產製造成本。相較於自體(autologous) CAR-T細胞療法，同種異體CAR-T細胞療法有著較易標準化和規模化製造之優勢，並且可生產成批冷凍保存的細胞，使患者可於需要時立即取用。此外，在研發上，利用同種異體細胞也較易開發出不同的產品組合，如可辨識不同的癌細胞標靶，以強化治療效果。

(3) 個人化標靶免疫療法
標靶免疫療法在個人化醫療中相當具發展潛力，例如:mRNA癌症疫苗或CAR-T細胞療法能夠針對癌細胞上的抗原決定位(epitope)，設計出對應的藥物，適用於治療罕見的癌症突變；此外，也可利用癌症病人本身的腫瘤基因，製造出個人化的自體病毒修飾疫苗 (autologous virus-modified vaccines)。

(三) 代表性案例
(1) 瑞士Novartis - 次世代CAR-T細胞生產平台T-Charge
2021年，Novartis開發出次世代CAR-T細胞生產平台T-Charge，該平台能夠簡化細胞的生產流程，只需要不到2天就能完成CAR-T細胞的生產，並且能實現良好的品質管控。此外，傳統的CAR-T治療是先在人體外生產大量的CAR-T細胞後才注入人體，然而利用該平台生產的細胞可在注射至患者體內後才大量增殖，因此注射劑量可減少10-50倍，降低副作用的發生。

(2) 德國Immatics Biotechnologies – 獨特的癌症標靶發現與生產平台
Immatics開發獨特的癌症標靶發現平台XPRESIDENT以及T細胞受體(T-cell receptor)發現與生產平台XCEPTOR。XPRESIDENT整合了質譜儀、數據分析平台等工具，可用以發現癌症細胞的標靶。XCEPTOR則能夠快速地發現與生產與癌細胞標靶有高親和力與高專一性T細胞受體。Immatics利用前述兩項平台發展了多種雙特異性抗體與CAR-T 細胞療法，目前正進行臨床試驗中。

(3) 瑞士Numab – 先進多特異性抗體藥物開發
Numab專注於先進抗體開發，其開發了獨特的抗體工程技術，能夠高效率的生產多特異性抗體(multispecific antibody)。該多特異性抗體具有6個抗原結合位(antigen-binding site)，可與多個標靶結合，降低癌細胞逃逸機會，進而提高治療效果。Numab於去年獲得了約1.1億美元的投資，此資金將用以加速臨床試驗的進行並將產品拓展至多種癌症。